准确诊断，及早选“泽”，高危mHSPC也有得治：病例分享
2020-01-11 张帆 刘承 乔忠杰 医学界肿瘤频道
前列腺癌是严重危害男性健康的恶性肿瘤，大多数患者被诊断时已是中晚期，病灶发生转移演变成转移性激素敏感性前列腺癌(tastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)，接受内分泌治疗后，绝大多数患者又会由mHSPC进展为去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)，治疗起
前列腺癌是严重危害男性健康的恶性肿瘤，大多数患者被诊断时已是中晚期，病灶发生转移演变成转移性激素敏感性前列腺癌(tastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)，接受内分泌治疗后，绝大多数患者又会由mHSPC进展为去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)，治疗起来颇为棘手[1]。
如何更好地延缓mHSPC进展为mCRPC是目前亟待解决的问题，而准确地诊断鉴别高危mHSPC和及早的治疗是解决这一问题的基础。
mHSPC的诊断并不简单
前列腺穿刺活检是确诊前列腺癌的金标准。目前，临床上应用最为广泛的是超声引导下经直肠（TRUS）或者经会阴前列腺系统穿刺活检。前列腺特异性抗原（PSA）检测可以作为诊断前列腺癌的基本指标。PSA是前列腺腺泡和导管上皮细胞合成分泌的一种具有丝氨酸蛋白酶活性的单链糖蛋白，主要存在于精液中，参与精液的液化过程。血清总PSA（tPSA）＞4.0ng/ml为异常[2]。
近年来，影像学技术在前列腺癌的诊断中发挥越来越重要的作用，包括迅速发展的多参数磁共振（mpMRI）。而大多数前列腺癌来源于前列腺的外周，所以通过直肠指检也可方便快捷地了解到前列腺有无病变。
进行诊断后，就要明确病灶是否转移。根据《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》[3]，目前对于转移性前列腺癌的诊断主要通过淋巴结和远处转移情况进行评估。计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）是较为直观的方法，CT和MRI可以通过淋巴结形态和大小判断转移情况，同时也能协助判断肿瘤在临近组织、器官和远处器官的转移情况。
骨骼是前列腺癌最常见的远处转移部位，对于局部高危的前列腺癌患者，建议进行全身核素骨显像检查以明确有无远处转移。磁共振弥散加权成像在高危前列腺癌患者中检测骨转移比全身核素骨显像更加灵敏。相比于全身核素骨显像检查和常规MRI，68Ga或18F标记的前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）PET-CT可更加灵敏地检出微小转移灶。
临床分期和危险程度分级是前列腺癌诊断后较为关键的一步。目前最常使用的是Gleason评分系统。评分越高，肿瘤恶性度越高，预后也就越差。根据Gleason总评分和疾病危险度的不同可将前列腺癌分为5个不同的组别：
1级Gleason评分≤6分；
2级Gleason评分3＋4＝7分；
3级Gleason评分4＋3＝7分；
4级Gleason评分4＋4、3＋5、5＋3＝8分；
5级Gleason评分9-10分。
临床上，高危和极高危前列腺癌患者是诊断的难点之一，简单地说“高危”指满足以下2条：
Gleason评分≥8分；
全身核素骨显像发现≥3个病灶；
或存在腹部器官转移灶。
精确诊断是治疗的前提，
诊断不准确，后果很严重！
■ 真实病例分享：到底是不是高危？
患者韩先生现年66岁，无家族史，体健。3周前在其他医院被诊断为前列腺癌，穿刺活检后Gleason评分为8（4+4），穿刺10针阳性10针，初始PSA为210ng/ml，全身多发骨转移瘤，当时医生诊断为中危mHSPC，治疗方案为皮下注射戈舍瑞林10.8mg，口服比卡鲁胺片50mg qd。
2周后复查，患者病情未见好转，于2019年12月24日到北京大学第三医院就诊，经过各项指标检查后，韩先生被确诊为高危mHSPC，处理意见为醋酸阿比特龙片1000mg qd，泼尼松5mg qd。
北京大学第三医院的张帆医生表示，该患者初期诊断不明确，未检查出高危。虽然病情有所耽误，但好在发现较早，还为时不晚，尽早使用阿比特龙患者可以获得更好的结局。对于任何疾病来说，精确诊断都是治疗的前提，只有明确诊断结果，才能为患者制定合理的诊疗方案。
对于高危mHSPC患者来说，《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》在正文开头的显著位置就明确指出：近年来研究结果显示，具有高危因素的mHSPC患者加用阿比特龙和多西他赛治疗，其总生存（OS）时间能获得更明显的受益。阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYPl7酶抑制剂，能够阻断睾丸、肾上腺组织、前列腺癌组织中雄激素的合成[4]。阿比特龙的mHSPC适应证已于2019年8月进入国家医保目录，并于2020年1月1日开始实施，惠及更多前列腺癌患者。
图1 mHSPC的分类及治疗策略
尽早选“泽”，尽早获益
近年来，尽管针对mHSPC的治疗方案和新型治疗药物层出不穷，但是，其标准治疗方案依然是激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)、ADT联合多西他赛以及ADT联合阿比特龙3种。
而在这其中，阿比特龙是目前唯一在国内获批用于晚期前列腺癌患者的新型内分泌药物。对于mHSPC患者，《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》推荐ADT联合阿比特龙1000 mg（1次/d）联合泼尼松5 mg（1次/d）治疗（证据级别1）。作为mHSPC尤其是高肿瘤负荷mHSPC患者的标准联合治疗方案，其临床试验和真实世界的临床疗效与安全性都具一定优势[5]。
LATITUDE最新研究结果显示[6]，对于高危mHSPC患者。阿比特龙可使死亡风险降低34％（95%CI 0.56-0.78，p＜0.0001）（图2），中位OS显著延长至53.3个月（95%CI 48.2-未达到），而对照组仅36.5个月（95%CI 33.5-40.0）。在STAMPEDE研究中[7]，阿比特龙可使死亡风险降低37%（95%CI 0.52-0.76；P<0.001），并使疾病进展风险下降71%（95% CI 0.25-0.34，P=0.377x10-11）。可以看出，阿比特龙是目前高危mHSPC患者的优选方案。
图2 阿比特龙联合泼尼松+ADT组死亡风险显著降低34％
病例提供专家
张帆医生
张帆，北京大学第三医院；泌尿外科学专业，主治医师；2002-2010年就读于北京大学医学部，博士学位；2010年在北京大学第三医院泌尿外科工作；主要研究方向：泌尿系统肿瘤的诊断与治疗；擅长手术：腹腔镜前列腺癌根治术、前列腺放射性粒子植入术、腹腔镜肾部分切除术、腹腔镜肾根治性切除术、腹腔镜肾上腺肿瘤切除术、各类腹腔镜重建手术、输尿管软镜探查及取石术、前列腺钬激光剜除术等；参与国家自然科学基金3项，发表文章10余篇，为北医三院优秀青年医师、北医三院泌尿外科青年骨干。
专家点评1
自2015年以来，基于CHAARTED、STAMPEDE及LATITUDE 的研究结果，ADT联合多西他赛和ADT联合醋酸阿比特龙成为了高瘤负荷/高危mHSPC患者的治疗新选择，mHSPC治疗进入新的时代。遗憾的是，CHAARTED研究结果明确显示，ADT联合多西他赛对于低瘤患者无获益。在患者生活质量改善方面，相对于多西他赛治疗，醋酸阿比特龙具有明显优势，尤其对于体质较差不能耐受化疗的患者。
同时，来自《Annals of Oncology》的一篇系统综述通过对既往mHSPC治疗相关的研究进行网状Meta分析显示，在被纳入的7种mHSPC的治疗选择（阿比特龙、多西他赛、唑来膦酸+多西他赛、唑来膦酸+塞来昔布、唑来膦酸、塞来昔布以及单独ADT治疗）中，ADT联合醋酸阿比特龙是最优选择的概率达94.2%。
近年来，mHSPC的治疗方案不断在创新，传统的二线内分泌治疗已经不能满足mHSPC患者的生存需求。新方案的问世，必然给患者带来更多的生存希望。醋酸阿比特龙在中国上市以来，已经积累了相当数量的患者数，其安全性及有效性值得肯定。其独有的作用机制，使得醋酸阿比特龙在抑制转移灶雄激素的产生中的地位不可取代，而我们知道，对于转移性前列腺癌患者，转移灶中的雄激素是驱动疾病进展非常重要的因素。
刘承教授
刘承，博士生导师，副主任医师，北京大学第三医院 泌尿外科，中华医学会泌尿外科分会，青年委员，瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）博士，主持国家自然科学基金项目 4 项。
专家点评2
LATITUDE研究和STAMPEDE研究两项重磅研究结果的公布，使得阿比特龙第一时间被写入国内外众多指南的mHSPC治疗推荐当中。2018年12月，阿比特龙新适应证在中国获批，用于治疗新诊断的高危mHSPC，使中国的高危患者有了全新的有效治疗选择。随着今年阿比特龙进入国家医保目录，相信会有更多高危mHSPC患者因此而获益。
乔忠杰教授
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可以
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