Lancet Oncol：雌激素替代疗法不会助长乳腺癌
2012-03-16 MedSci MedSci原创
近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表的一项肿瘤学的新研究称，曾经雌激素被普遍认为是助长乳腺癌的一种激素，但实际新研究却发现它可以明显减少乳腺癌的发生风险和死亡率。 研究人员对7645名妇女进行了一项为期六年的跟踪调查，参加都只接受仅雌激素的激素替代疗法（HRT）。比起从未参加过激素替代疗法（HRT）的人来说，参与替代疗法五年后停止的，患有乳腺癌要少23％，而且参与雌激素替代疗法的患者因乳
近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表的一项肿瘤学的新研究称，曾经雌激素被普遍认为是助长乳腺癌的一种激素，但实际新研究却发现它可以明显减少乳腺癌的发生风险和死亡率。
研究人员对7645名妇女进行了一项为期六年的跟踪调查，参加都只接受仅雌激素的激素替代疗法（HRT）。比起从未参加过激素替代疗法（HRT）的人来说，参与替代疗法五年后停止的，患有乳腺癌要少23％，而且参与雌激素替代疗法的患者因乳腺癌死亡的也比未参加的少。
但研究人员强调，调查结果包括有30％的已做过子宫切除手术的更年期女性，而且疗效主要集中在低风险的女性中，像那些没有良性乳腺疾病或者有乳腺癌家族史的病人。
过去的研究已经发现了同时服用雌激素和孕激素治疗更年期症状的女性有较高的乳腺癌风险，所以过去的研究人员曾指责雌激素为罪魁祸首。
研究人员说：“我们的研究为通过想子宫切除术来缓解更年期症状的女性提供了保证，但是，我们的数据不支持使用雌激素能够减少患乳腺癌的风险。现在结果显示的益处还不适用于这样说。”
所以，研究者警告女性接受雌激素治疗应该只是为了减轻更年期症状比如潮热，而不是为了防止乳腺癌的发生。
先前也有针对年龄在50～79岁之间11000名绝经后女性进行雌激素替代治疗的研究，但是那些接受过子宫切除手术的参与者不得不在2004年停止，比计划提前一年，因为研究人员发现他们血栓和中风的风险增加。
当这个五年的试验结束后，新的研究者继续跟踪那些接受雌激素替代治疗的参与者们，他们当中有一半的人接受雌激素治疗，另一半的人接受的是安慰剂。整个研究持续了11年，6年的治疗，5年的跟踪。结果接受替代治疗者中有151名患有乳腺癌，而服用安慰剂有199名患有乳腺癌。结果还显示，只有六名接受雌激素替代治疗者死于乳腺癌，而服用安慰剂组是16人死亡。
研究人员总结道：“通过与两次试验中安慰剂组的比较表明，雌激素治疗的差异是乳腺癌发病率的主要影响因素，而不是子宫切除术。而且其他类似的激素研究不同，我们发现雌激素持续性替代治疗有降低乳腺癌发病率的作用。”
■ 同期述评
英国南曼切斯特大学医院豪厄尔（Howell），英国伦敦玛丽皇后大学库济克（Cuzick）：
雌激素刺激乳腺癌的发生与生长，那么又如何解释其在WHI研究中表现出（降低乳腺癌风险）的获益呢？
一种可能性是乳腺癌细胞会根据雌激素水平调整其生长。既往研究显示，降低乳腺癌细胞培养基中的雌激素水平，细胞会先停止生长，但经过3个月后，细胞适应了低浓度激素并生长良好。此时，再升高雌激素水平则会抑制肿瘤细胞生长。因此，绝经后女性雌激素水平下降时，存在于乳腺中的肿瘤细胞可能会适应并生长于低激素水平中，而由于替代治疗升高的雌激素水平则会抑制肿瘤生长。
另一种解释是用于替代治疗的雌激素可能有抗雌激素活性。结合马雌激素（CEE）提取于怀孕母马的尿液，有10余种不同的雌激素成分，而其中一些成分可能有抗雌激素的作用。
■ 中国专家点评
北京大学第一医院外科段学宁：
美国40家临床中心进行的前瞻性试验——女性健康倡议（WHI），针对绝经后并行子宫切除的人群较长期服用结合型动物雌激素对乳腺癌发病及死亡率的研究获取了令人“惊喜”的结果。超过万人参与、随访11.8年的数据应该具有“权威性”。
绝经后女性为减少更年期症状而服用雌激素，其对乳腺癌及子宫内膜癌发病影响的讨论已历经60余年，结果以增加上述疾病的发生为主体声音，并且在终止该范围女性应用激素替代治疗（HRT）后，乳腺癌的发病得以改善。
WHI研究在排除了对子宫内膜癌的影响因素后（子宫切除术），无孕激素的雌激素补充（＞5年）组与安慰剂组比较，无论是乳腺癌发病或因乳腺癌死亡均降低，这一结果对现有的“结论”提出了挑战。
但值得注意的是，在研究机构的解释中，使用推荐仍排除有乳腺良性疾病及乳腺癌家族史者。同时，亚组分析显示，更年期开始5年或以上（gap time）再开始HRT，乳腺癌风险更低，但这与为改善更年期症状的HRT使用时段发生冲突，此点应受到读者的重视。
联合孕激素的雌激素替代疗法已经被证实对乳腺癌发病有影响，但绝经期女性单纯应用动物雌激素在本试验中得到了肯定。在临床实践中，仍建议严格筛选适应证人群，并对应用人群严密随访，尽量避免因试验中的未知因素出现的结果偏差造成现实中的失误。
北京大学人民医院妇产科杨欣：
WHI是一项由美国国立卫生研究院（NIH）主持、在美国进行的大规模、多中心随机对照临床研究。研究的主要终点是心血管疾病及乳腺癌的发生情况。
研究对象按是否子宫完整分组，其中子宫完整组共计16608人，随机接受结合雌激素0.625 mg和醋酸甲孕酮2.5 mg或安慰剂，由于激素组增加了心脏病和乳腺癌的风险，试验提前终止。子宫切除组共计10739人，随机接受结合雌激素0.625 mg或安慰剂，由于激素组与安慰剂组相比增加了中风风险而提前终止研究，但心脏病风险并未增加，同时浸润性乳腺癌的风险降低。
这个研究结果与既往的雌激素增加乳腺癌风险的观察性研究结果不符。WHI子宫切除组的后续研究证实子宫切除女性单纯使用雌激素5年缓解绝经期相关症状不增加乳腺癌风险。虽然目前尚不能解释其机制，但这一结果令人鼓舞，显示结合雌激素对乳腺的低风险及潜在益处。目前认为，WHI两组试验对乳腺癌发生结果不同的原因与孕激素有关，孕激素的种类与孕激素使用的途径对乳腺的影响可能不同。
拓展阅读：
JAMA:雌激素和孕激素与绝经后女性乳腺癌发病率和死亡率的研究
JCO：他莫昔芬可降低患浸润性乳腺癌的风险（NSABP B-24研究）
Oestrogen and breast cancer: results from the WHI trial
Anthony Howell, Jack Cuzick
In The Lancet Oncology, the Women's Health Initiative (WHI) investigators report1 that receipt of conjugated equine oestrogen for a median of 5·9 years reduced the risk of invasive breast cancer by 23% compared with placebo (151 cases in 5310 women who received oestrogen vs 199 cases in 5429 controls; p=0·02). Women who did develop breast cancer after receipt of oestrogen had significantly reduced breast cancer-specific mortality (six deaths in the oestrogen group vs 16 deaths in controls; p=0·03) and all-cause mortality (30 deaths vs 50 deaths; p=0·04). This preventive effect occurred at all ages and continued beyond the period of oestrogen use, a carryover effect also noted in prevention trials of tamoxifen.
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