iMeta 首都医科大学附属北京朝阳医院钟久昌团队揭示RAAS阻滞剂缬沙坦通过调控肠道菌群改善高血压靶器官损伤

高血压作为一种常见的心血管疾病，其发病机制错综复杂。近年来，科学研究逐渐揭示了肠道菌群在高血压发病进程中的关键作用，表明菌群失衡可能会加剧血压的上升，并造成多个靶器官损害。为了调控血压，降压药物尤其是血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，如缬沙坦，作为一线降压药被广泛应用。然而，既往研究为避免药物因素的干扰，大多将接受降压治疗的患者排除研究范围，这在一定程度上限制了对药物与肠道菌群互作及其效果的深入认知。值得注意的是，钟久昌教授团队前期研究已经发现，在服用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或ARB的高血压患者中，血压控制良好(WC)与控制不佳的两组之间，其肠道菌群组成以及血清代谢产物存在显著差异。这一发现提示了肠道菌群可能与ARB的降压效果之间存在某种关联。然而，目前对于肠道菌群是否直接参与ARB的降压作用机制仍知之甚少，同时，ARB治疗后肠道菌群的具体变化及其生理效应也有待进一步明确。

2024年7月18日，首都医科大学附属北京朝阳医院钟久昌教授团队在国际微生物学权威期刊iMeta杂志(JCR Q1区, SCI IF=23.7, Top 1%, 位列微生物学科研究类期刊全球第一)发表了题为“Intestinal microbiota by angiotensin receptor blocker therapy exerts protective effects against hypertensive damages”的原创性研究文章。该研究表明：RAAS阻滞剂ARB调节的肠道微生物群可降低自发性高血压大鼠(SHR)的收缩压水平，发挥高血压靶器官保护功效，揭示了ARB通过肠道菌群改善高血压靶器官损伤，从肠道微生物角度阐明了RAS系统抑制剂作用新机制。

首先，研究者将生理盐水或缬沙坦干预的SHR作为供体，将SHR作为受体进行粪菌移植。结果显示，ARB干预后的菌群移植显著降低了SHR的收缩压与平均动脉压，减轻了血管损伤与胶原沉积。

经16S rRNA扩增子测序，发现上述ARB-FMT组中，双歧杆菌、粪球菌和梭菌显著增加，而乳酸杆菌、颤螺菌、放线杆菌、韦荣氏球菌、罗氏菌、考拉杆菌和脱硫弧菌显著减少。

肠道转录组分析提示，ARB-FMT上调肠道基因56个，下调基因19个。ARB-FMT后，Nfil3和Arntl基因下调，Ciart、Cipc、Per1、Per2、Per3、Tef、Sgk1、Dbp、Pdk4、Klf15等基因上调。此外，ARB-FMT大鼠在昼夜节律调控能力方面显著增强，但缺乏构成细胞周期蛋白依赖性蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白激酶全酶复合体的能力。

研究者近一步探究了ARB治疗下血压控制良好的高血压患者(WC)的粪菌移植是否能进一步缓解SHR的高血压。在WC-FMT干预后给予ARB，发现WC高血压患者的肠道菌群增强了缬沙坦的降压效果；同时WC-FMT显著加强了ARB减轻血管纤维化的作用。

16S rRNA扩增子测序结果显示，在ARB+WC的大鼠中，显著富集的菌有考拉杆菌、副普雷沃氏菌、嗜胆菌和幽门螺旋杆菌，而减少的细菌则包括片球菌、巨型球菌、小杆菌、放线杆菌、粪芽孢菌属、乳酸杆菌和脱硫弧菌等。此外，WC-FMT对ARB干预SHR大鼠的肠道菌群功能产生了影响，促进了亚油酸和色氨酸的代谢，以及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解，但抑制了O-糖苷的生物合成。

肠道转录组结果发现，ARB+WC组有1093个基因显著上调，835个基因显著下调。补充WC肠道菌群后，ARB干预大鼠Duox2基因下调，Asah2、Lct、Alpi、Si、Aadac、Dao等基因上调。WC-FMT后上调的基因与单羧酸、脂肪酸代谢和脂质分解代谢相关，而减少的基因在免疫系统和炎症反应中发挥重要作用。

综上所述，作为临床一线降压药物，ARB调节的肠道微生物在血管纤维化重构损伤、代谢异常和肠道结构功能障碍等方面发挥保护作用，共同改善高血压靶器官损伤。本研究结果从肠道微生物角度阐明了RAS系统抑制剂ARB作用新机制，其通过调节肠道菌群代谢、减轻血管胶原沉积及氧化应激损伤发挥其降压和高血压靶器官保护双重作用提供了新的见解。

首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心、北京市高血压重点实验室学术秘书、副研究员、博士生导师李晶和王思远硕士(导师为钟久昌教授)为本文的共同第一作者，首都医科大学附属北京朝阳医院心血管内科、北京市高血压重点实验室主任钟久昌教授和助理研究员董莹为本文共同通讯作者。

钟久昌，目前担任北京市高血压重点实验室主任，北京市高血压创新工作室主任，首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心行政副主任、医学研究中心首席科学家兼高血压学科带头人、教授、研究员，博士生导师；2010-2017年上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压研究所学术带头人、研究室主任、研究员、教授、博士生导师、博士后合作导师，曾兼任上海瑞金医院人力资源处副处长，2017年底按北京市人才引进加盟首都医科大学。目前担任国家心血管病中心高血压专家委员会常务委员、中国生物医药产业链创新与转化联盟心脑血管药物工委会主任委员、中国中药协会微循环用药专业委员会副主任委员、北京慢病防治与健康教育研究会高血压分会副主任委员、中国老年学和老年医学学会老年病学分会常务委员、中国药理学会表观遗传药理学专委会常务委员、中国老年保健协会高血压分会常务委员、中国高血压联盟常务理事、中华医学会心血管病学分会高血压病学组和基础研究学组全国委员、国际心脏协会中国分会执委会委员及北京高血压防治协会秘书长。研究方向为高血压与心血管疾病发病机制，在国际上率先提出ACE2作为高血压防治新靶点，相关学术成果在Circulation、iMeta、Cardiovasc Res、EBioMedicine、Hypertension等国际期刊上发表SCI论文100余篇，单篇SCI IF最高为39.918；成果被N Engl J Med等引用。先后承担国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金等20余项科研立项，其中主持国家自然科学基金9项，包括国家重大研究计划项目3项；主编和参编著作10部。参编中国专家共识与高血压指南等10余部。获得授权发明专利4项；主编和参编著作10余部。先后培养博士后、博士生及硕士生30余名，多人次获得研究生国家奖学金、国家教育部宝钢研究生奖及上海交通大学优秀毕业生奖。入选首都医科大学科学技术奖、北京市高血压创新工作室领军人、北京市战略科技人才、上海市浦江人才、加拿大AHFMR青年学者、北京市高血压防治突出贡献奖、北京市高血压防治先进个人奖、上海市教委/上海交通大学医学院双百人计划、上海交通大学医学院新百人计划、上海交通大学晨星青年学者、首都医科大学附属北京朝阳医院最佳科研立项奖及优秀研究生导师奖。

北京市高血压重点实验室隶属于北京市科学技术委员会，首任主任为杨新春教授、蔡军教授，现任主任为钟久昌教授，学术委员会主任为北京大学唐朝枢教授、山东大学张运院士及同济大学陈义汉院士。该重点实验室依托于首都医科大学附属北京朝阳医院，是首都医科大学心血管病专业硕士、博士、博士后培养点(副主任委员单位)，是教育部国家重点学科(心血管病学)、心血管病学国家临床重点专科及国家心血管临床药理试验研究基地，近年来，该重点实验室依托于首都医科大学，长期与中国医学科学院阜外医院、北京大学医学部、上海交通大学医学院、复旦大学、浙江大学、中山大学、山东大学、同济大学、上海大学心血管病研究所等合作，先后承担国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目、国家优秀青年基金、国家杰出青年基金、面上、青年基金及科技部国际科技合作项目、北京市自然科学基金重点、面上及青年、北京市科技新星、扬帆人才、青苗人才计划等省部级和国家级项目60余项，在Circulation、J Am Coll Cardiol、Circ Res、Signal Transduct Target Ther、Advanced Materials、IMeta、GigaScience、EBioMedicine、Hypertension等发表SCI论文500余篇；获得中华医学科技奖、华夏医学奖和北京市科技进步奖等科技奖励10余项，获得授权专利50余项，在高血压病的病因学研究领域一直走在全国前列，主要发展基于分子发生机制的高血压病诊断、预防和治疗新途径新靶标，体现首都核心区的“科创中心”和“国际交往”功能定位，已初步建成集高血压病基础、临床、社区防治和流行病学研究系统化的研究平台，成为一个北京市具有较大规模、医疗和科研设备先进的省部级高血压研究中心。

原文链接：

http://doi.org/10.1002/imt2.222