嗅觉丧失、轻度认知障碍和脑衰老的标志物以及它们之间的关系

轻度认知障碍（MCI）是正常衰老到痴呆的过渡状态。MCI 在临床上可分为遗忘型 MCI (aMCI) 和非遗忘型 MCI (naMCI)，其中 aMCI 更可能进展为典型的阿尔茨海默病 (AD)，而 naMCI 更可能进展为其他类型的痴呆（例如路易体痴呆和血管性痴呆）。

先前研究表明，神经炎斑块和神经原纤维缠结影响内嗅皮层，并延伸到颞叶皮层和新皮质。内嗅皮层直接接收嗅觉信息并构成嗅觉系统中的枢纽与内嗅-海马-皮质环之间的连接，是AD中网络功能障碍的主要枢纽之一。那么嗅觉的丧失和MCI之间的关联如何？此外，脑微血管病变的标志物，如白质高信号（WMH），通常与AD病理学共存，目前很少有基于人群嗅觉缺陷与脑小血管疾病（SVD）的关联研究。

为此，山东第一医科大学附属省立医院神经内科杜怡峰教授团队和瑞典卡罗琳斯卡医学院仇成轩教授将研究人群定位于中国农村老年人，调查了嗅觉识别功能与MCI及其亚型的关联，评估了嗅觉识别功能与淀粉样蛋白病理，神经变性和脑SVD的血浆、MRI生物标志物的关系。该研究成果于2022年9月发表于Alzheimer’s and  Dementia。

图1: 研究参与者信息和研究流程图。

结果

1、嗅觉识别障碍与 MCI、aMCI 和 naMCI 有关，在记忆力、语言流畅性、注意力、执行功能和整体认知方面表现不佳，但独立于社会人口学、遗传、行为、心脏代谢和临床因素；  

一项定量meta分析和上海城市居民老龄化研究证明了老年人嗅觉缺陷与MCI的关联，这意味着嗅觉识别障碍可能代表在痴呆前阶段已经产生的标志物。本文研究进一步表明，嗅觉识别受损不仅与aMCI有关，还与naMCI有关。此外，关于动脉粥样硬化风险的一项社区研究显示，与嗅觉障碍相关的功能相比，记忆和语言缺陷更为明显。但本文研究人员的数据似乎显示嗅觉损害与四种认知中的任何一种都没有关联，这与之前对18至79岁德国成年人进行的一项人群研究报告一致。

2、 嗅觉识别障碍的严重程度增加与较高的血浆 t-tau 和神经丝轻链 (NfL) 浓度相关，但与血浆 Aβ 无关；   

作者基于人群的研究首次揭示了气味识别障碍与血浆t-tau浓度升高相关联，但与Aβ40和Aβ42无关，这与一项基于临床的研究报告一致。但另一项针对认知正常老年人的社区PET研究表明，较低的气味识别评分与较高的脑淀粉样蛋白相关。研究者认为这种差异可能是因为Aβ-PET反映了大脑原纤维Aβ负荷的积累，这是比脑脊液或血浆中可溶性Aβ负荷更有力的认知能力下降预测指标。          

此外作者还发现，较低的嗅觉评分对应较高的血浆 NfL 浓度和更严重的神经元损伤。表明气味识别受损可能造成大脑中的神经退行性病变和tau的病理化，而淀粉样蛋白病理学影响在无痴呆的老年人中可能可以忽略不计。

3、嗅觉缺失与海马体和内嗅皮质的体积减少以及整体 WMH 和脑室周围 WMH (PWMH) 体积增加有关。      

基于人群的研究很少描述与老年人嗅觉识别障碍相关的大脑结构改变。研究者在本篇研究中发现嗅觉丧失对应了更小的海马和内嗅皮层体积，这些大脑区域在AD的早期阶段受到影响。此外作者还发现嗅觉丧失与AD特征区域的皮质变薄之间存在关联。综上所述，嗅觉障碍和认知障碍可能具有共同的神经退行性病变特征。

目前基于人群的研究证据不足以支持脑血管通路参与气味识别功能。本文发现气味识别功能与老年人的整体WMH负荷有关，尤其是PWMH，但与深层WMH（DWMH）无关。这可能是由于PWMH比DWMH20与认知不良的关系更密切，并且气味识别性能通常涉及更高层次的认知过程，例如语义知识和语言流畅性。

图2:与嗅觉功能相关的大脑测量的β系数（95%置信区间）（n = 917）。通过平均内嗅、颞下、中颞和梭形皮质的皮质厚度来计算 AD 特征皮质厚度。

图3:根据年龄、性别、教育程度、载脂蛋白E基因型、健康相关行为、代谢和临床因素、磁共振成像扫描中心和颅内总体积调整的线性回归模型

结论和讨论

综上，本文研究结果表明嗅觉障碍和认知障碍可能具有同样的的神经退行性病变，气味识别受损与 MCI 以及多个认知领域的不良表现。嗅觉识别障碍可能是老年人前驱性痴呆的临床标志。嗅觉缺失与神经变性和脑微血管病变的血浆和 MRI 生物标志物相关，可能代表了嗅觉缺失和认知障碍中涉及的常见神经病理学通路。这些发现对于理解老年人嗅觉和认知之间的复杂关系以及对这两种情况的临床和预防干预具有潜在意义。

作者也在文章分析了本项研究的局限性。首先，该研究的横断面设计不允许研究者对任何观察到的关联进行因果推断。其次，该研究只评估了嗅觉识别功能，而其他气味功能（例如气味阈值和辨别能力）的测试可能会提供额外信息。第三，由于资源有限，脑MRI和血浆生物标志物的数据仅在亚样本中可用。第四，由于缺乏大脑中tau病理学的可靠生物标志物（例如血浆磷酸化的tau181和tau231），研究者无法检查嗅觉功能受损与tau病理学的关系。最后，研究样本仅来自中国的一个农村地区。