玫瑰痤疮皮肤屏障受损的原因及修复
2022-11-05 丛博士护肤课堂 丛博士护肤课堂
玫瑰痤疮的发病机制尚未完全阐明，可能是在遗传背景基础上，由多因素诱导的以天然免疫和神经血管调节功能异常为主导的慢性炎症性疾病[1]。
玫瑰痤疮的发病机制尚未完全阐明，可能是在遗传背景基础上，由多因素诱导的以天然免疫和神经血管调节功能异常为主导的慢性炎症性疾病[1]。目前确认的发病机制包括以下几个方面：遗传因素、神经血管调节功能异常、天然免疫功能异常、皮肤屏障功能障碍、微生态紊乱，适应性免疫反应也在一定程度上参与了发病[1]。
皮肤屏障受损主要为玫瑰痤疮的炎症反应继发的，而表皮渗透性屏障的破坏又可刺激细胞因子表达、炎症细胞浸润、LL-37 表达以及血管生长因子的表达，从而加重玫瑰痤疮。
一、玫瑰痤疮皮肤屏障受损的临床表现
玫瑰痤疮是继发性敏感性皮肤的经典疾病之一。玫瑰痤疮皮肤屏障受损后临床表现为对常见刺激源（如肥皂、热水、酸性物质等）的耐受性降低，出现灼热、瘙痒和刺痛感[2]。1997年，美国进行的一项针对1023 名玫瑰痤疮患者的大型研究发现， 82% 的人报告说，在使用化妆品时（尤其是那些有可能干扰皮肤屏障的化妆品），如去角质、肥皂和香水等，会出现与化妆品相关的灼热、刺痛、皮肤敏感和皮肤刺激，提示化妆品不耐受[3]。国内研究发现， 66.7%的玫瑰痤疮患者存在皮肤干燥，乳酸刺激试验阳性率达46.7%[4]。
二、玫瑰痤疮皮肤屏障受损后生理指标的变化
玫瑰痤疮患者的皮肤生理指标明显异常，表现为角质层含水量下降、经表皮水分丢失（transepidermal water loss，TEWL） 升高以及pH值升高[4]。2020年，有学者应用RT-PCR、免疫组织化学等方法研究了丘疹脓疱型玫瑰痤疮皮损组织样本皮肤屏障的变化。结果显示，玫瑰痤疮患者皮肤渗透性屏障的所有主要成分都受到严重影响，包括角化包膜和细胞间脂质的形成、桥粒和紧密连接和抗菌肽[5]。
角质层含水量的变化
角质层含水量是衡量皮肤屏障功能的重要指标。多项研究发现，无论在红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮还是丘疹脓疱型玫瑰痤疮，均存在角质层含水量的降低[6,7]。
TEWL的变化
TEWL反映的是表皮角质层水分丢失的情况，是反映角质层渗透性屏障功能的主要指标。TEWL值越高，提示角质层渗透性屏障功能越差。多项研究发现，玫瑰痤疮患者存在着明显的TEWL升高[4-8]。
皮肤PH值的变化
皮肤表面弱酸性环境是维持皮肤屏障正常功能的重要因素。研究表明，皮肤表面的pH值随皮肤干燥程度而升高[9]。而玫瑰痤疮患者皮肤表面pH值较正常人群明显升高[5,10]。
玫瑰痤疮中炎症与皮肤屏障受损之间的恶性循环
图源：参考文献2
三、玫瑰痤疮中皮肤屏障受损的发生机制
玫瑰痤疮的慢性炎症是导致皮肤屏障受损的主要原因。而护肤不当可使皮肤屏障功能障碍加重。此外，在玫瑰痤疮发病之前，护肤不当即可导致皮肤屏障受损，从而导致皮肤敏感，并进一步诱发玫瑰痤疮。因此，一旦出现屏障受损的临床表现，应积极修复屏障，以避免诱发玫瑰痤疮。
研究发现，各种外界因素如紫外线、病原生物定植或感染等可促进抗菌肽（AMP）的表达，还可通过TLR2、蛋白酶活化受体-2（PAR-2）等途径直接或间接诱导丝氨酸蛋白酶（serine proteases）激肽释放酶5（kallikrein⁃relatedpeptidase5，KLK5）活性增强，促进表皮抗菌肽cathelicidin转化为活化形式LL⁃37片段，后者可导致并加重炎症反应和诱导血管生成，这是导致玫瑰痤疮炎症反应形成的重要机制[1]。
表皮抗菌肽cathelicidin被KLK-5裂解为活化形式LL⁃37片段。研究发现，丝氨酸蛋白酶活性增加和cathelicidin表达上调是促进玫瑰痤疮皮肤炎症的重要机制[11]。而LL⁃37在维持皮肤炎症、肥大细胞活化、Th17细胞极化、血管生成和纤维化中发挥重要作用。
抗菌肽cathelicidin及其裂解产物LL⁃37在玫瑰痤疮发病中的作用
图源：参考文献2
四、玫瑰痤疮皮肤屏障受损的治疗策略
修复角质层物理屏障
在玫瑰痤疮中发现的角质层含水量下降，TEWL升高。尤其在Medgyesi等的最新研究，证实了角质层物理（渗透性）屏障受损[5]。
角质层物理屏障主要由角质细胞和细胞间生理性脂质构成“砖墙结构”。细胞间生理性脂质由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸以1:1:1的比例存在（摩尔比）。当皮肤屏障受损时，砖墙结构被破坏，细胞间脂质大量流失。
目前，修复皮肤物理屏障的主要方式使用以仿生脂质为主要成分的保湿剂。仿生脂质即按细胞间脂质生理比例添加，这种配方对皮肤屏障的修复作用最好。2011年发表的《玫瑰痤疮患者清洁及保湿成分应用指南》推荐使用含有封闭剂或生理性脂质的保湿剂，以修复皮肤屏障[12]。
2005年的一项研究，观察了含2%烟酰胺保湿霜对玫瑰痤疮及皮肤屏障的改善作用。每天两次，共外用4 周。结果显示，面部红斑明显减轻，也改善了皮肤干燥、脱屑。且TEWL明显降低，提示皮肤屏障有所改善。烟酰胺具有促进角质形成细胞合成神经酰胺和屏障层蛋白（如角蛋白、外皮蛋白和丝聚蛋白）等的作用，这有利于修复皮肤屏障[13]。
角质层物理屏障：砖墙结构
图源：google
抗 炎
玫瑰痤疮的皮肤屏障功能障碍主要由炎症导致。因此，减轻炎症有助于皮肤屏障的恢复。研究发现，口服米诺环素治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，在面部红斑减轻的同时，表皮水合增加，提示皮肤屏障功能有所改善[14]。
另有研究显示，外用3%米诺环素无水凝胶明显减少玫瑰痤疮炎症性皮损的数量。并且角质层含水量增加，且TEWL降低。作者认为，该外用产品的无水凝胶具有一定的封闭性，可形成暂时的皮肤屏障，从而延缓皮肤水分流失。说明该产品的基质成分（无水凝胶），有助于改善玫瑰痤疮受损的皮肤屏障[15]。
另有报道显示，1%甲硝唑凝胶可有效改善轻度至中度玫瑰痤疮患者的红斑、脱屑，生理性指标检测提示，皮肤含水量明显升高，提示皮肤屏障有所改善[16]。
丝氨酸蛋白酶抑制剂
研究证实，丝氨酸蛋白酶活性增强及其所导致的表皮抗菌肽cathelicidin表达上调在玫瑰座疮的发病中起着重要作用。研究证实，氨甲环酸作为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以抑制因皮肤屏障功能急性受损所导致的表皮丝氨酸蛋白酶活性的增高, 并通过促进板层小体的释放加速皮肤屏障功能的恢复。
孙楠等[17]的研究显示，外用3%氨甲环酸溶液使玫瑰痤疮炎症性皮损数量显著减少，皮肤屏障相关生理指标，如角质层含水量和TEWL，均有改善。氨甲环酸还可以明显抑制丝氨酸蛋白酶活性和LL-37 的表达。研究者认为，外用氨甲环酸可通过抑制角质层丝氨酸蛋白酶活性及LL-37 表达，改善玫瑰座疮患者受损的屏障功能, 同时抑制炎症反应, 可作为治疗玫瑰座疮的辅助用药。
另一项研究显示，玫瑰痤疮患者皮损中PAR-2（蛋白酶活化受体-2）表达升高。而外用氨甲环酸抑制了由 PAR-2 激活诱导的角质形成细胞中的钙动员。同时TEWL和皮肤表面pH值显著降低，而角质层水合明显增加，说明玫瑰痤疮的屏障功能明显改善[10]。
氨甲环酸通过改善皮肤屏障功能来改善玫瑰痤疮的机制
图源：参考文献10
小结
皮肤屏障受损主要为玫瑰痤疮的炎症反应继发的。
玫瑰痤疮皮肤屏障受损表现为皮肤敏感、化妆品不耐受（易出现灼热、瘙痒和刺痛感）。
玫瑰痤疮患者的皮肤生理指标明显异常，表现为角质层含水量下降、经表皮水分丢失（TEWL） 升高及pH值升高。
丝氨酸蛋白酶活性增加和cathelicidin表达上调是促进玫瑰痤疮皮肤炎症的重要机制，而cathelicidin的活性片段LL-37可诱发皮肤炎症、血管扩张和血管新生。
玫瑰痤疮皮肤屏障受损的治疗方法包括：修复角质层物理屏障、抗炎及外用丝氨酸蛋白酶抑制剂。
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