专家论坛｜李秀惠：肝纤维化的中西医结合诊治进展

肝纤维化是指由多种病因导致的慢性肝脏疾病发展过程中，肝细胞被反复破坏后再生，导致细胞外基质在肝脏弥漫性过度沉积与异常分布，引发肝内结缔组织异常增生、肝脏汇管区和小叶内结缔组织增生和沉积，其实质是肝脏对慢性损伤的病理性自我修复反应。如果肝纤维化没有得到治疗和控制，最终将导致肝功能减退、门静脉高压，甚至发展为肝硬化、肝癌等严重疾病^[1-2]。因此，肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。

目前，世界范围内肝纤维化的发病率呈逐年增加趋势，严重影响患者身体健康，造成巨大的医疗负担和经济损失^[3]。但迄今为止，尚无治疗肝纤维化的特效药。中西医结合治疗肝纤维化被认为是控制肝纤维化发生发展的有效路径，针对乙型肝炎患者肝纤维化的“双抗”治疗也已成为专家共识^[4]。为更好的了解肝纤维化的中西医结合研究进展，笔者从中医、西医两方面探讨肝纤维化的发病机制、诊断方法和治疗路径，为中西医结合防治肝纤维化的临床应用提供思路。

1肝纤维化的发病机制

1.1   西医的发病机制

肝纤维化是由病毒性肝炎、酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎和胆汁淤积性肝病等多种病因导致的慢性肝脏疾病共同病理过程，其实质是细胞过度分泌细胞因子、活性氧、趋化因子和生长因子等刺激肝星状细胞(HSC)，促进其合成和分泌细胞外基质(ECM)，进而产生纤维瘢痕，导致肝脏组织结构异常改变，最终形成肝纤维化。其中，HSC的持续激活是肝纤维化发生、发展的中心环节。当肝毒性药物、氧化应激信号等刺激因子通过多种细胞及其细胞因子和信号通路激活HSC时，产生大量ECM等纤维化成分并沉积在肝脏Disse间隙，此时非纤维化的IV型胶原逐渐被纤维化I型和III型胶原纤维代替，富集透明质酸等物质，致使肝窦间隙血流不畅、ECM大量沉积，导致肝脏硬度增加，继而发生肝纤维化^[5-6]。当损伤刺激因素持续存在，不可溶性纤维持续增加，肝脏结构发生改变，其弹性降低，血管收缩，门静脉产生高压，导致肝组织损伤的因素如果没有根除，肝纤维化将进展为不可逆的肝硬化，甚至转变成肝癌^[7]。

肝纤维化是一个动态发展过程，除了与HSC、肝巨噬细胞、自噬、内质网应激和细胞相关因子等有关，还有一些更为复杂的因素，例如氧化应激反应、慢性炎症反应等，其具体发病机制仍未完全阐明^[8]。

1.2   中医的发病机制

纵观中医古籍，没有肝纤维化的概念，但依据其症状及临床表现，可归属于中医学“胁痛”“痞块”“积聚”“鼓胀”等范畴，《素问·脏气法时论》云: “肝病者，两胁下痛引少腹，令人善怒”，与肝纤维化早期出现胁肋不适症状相吻合。《医宗必读》记载: “积之成者，正气亏虚而后邪气踞之”，高度概括了肝纤维化发生的病因病机。符燕青等^[9]认为肝体阴而用阳，为将军之官，主谋虑，主疏泄，畅情志，主藏血，调节全身之气机。肝脏感受邪气或因情志、劳累、饮食所伤致气血运行失调，损伤正气，日久则气血阴阳津液运行失调，迁延日久为徵瘕积聚，致肝纤维化、肝硬化的形成；胡义扬教授团队^[10]认为肝纤维化基本病机为正虚邪盛，邪毒久稽，肝络受损，气滞血瘀，可归纳为“虚损生积”，“血瘀为积之体(标)、虚损为积之根(本)”。结合现代医学理论，肝纤维化会表现为肝脏细胞群的代谢功能异常、炎症稳态失衡，这与“肝体阴用阳”的中医理论相契合^[11]。另外，肝细胞是发挥肝脏合成代谢功能、调节铁代谢的重要场所，肝脏调节铁蛋白储存和铁代谢的功能亦与中医“肝藏血，主疏泄”理论相似。因此肝纤维化中医基本病机“正虚血瘀”的现代分子生物学机制可能与铁过载诱导的肝细胞铁死亡有关^[12]。

2肝纤维化的诊断

肝纤维化的准确诊断是判断病情、决定治疗方式和评估预后的关键环节，早期肝纤维化的诊断尤为重要，有益于控制疾病的发展或促进逆转。

2.1   西医对肝纤维化的诊断

西医诊断肝纤维化可根据慢性肝病病史、临床表现、肝组织病理学检查、肝脏瞬时弹性检测、影像学检查等进行诊断。《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》^[13]的诊断标准为：临床上慢性肝病史患者如经肝组织病理检查确定纤维化程度在F2以上，即可确诊为肝纤维化；未行肝活组织检查的患者，可用无创伤诊断方法如血清无创伤诊断模型、瞬时弹性检测、磁共振弹性成像、二维剪切波弹性成像或声辐射力脉冲弹性成像技术达到肝脏纤维化硬度值，可确诊为肝纤维化；如不具备以上检查条件，肝脏B超检查见肝包膜粗糙、回声增密增粗不均匀或呈网络状，血管显示欠清晰、门静脉内径增宽、脾脏增厚等；肝功能生化检查正常或长期不稳定；血清纤维化标志物值异常升高等，可怀疑肝纤维化。

2.2   中医对肝纤维化的诊断

中医诊断肝纤维化时需要对患者四诊信息分析、总结，即病证结合、辩证论治以诊治疾病。病可以是西医病名，也可以是中医病名和病机，证是对临床证候的概括。常见的临床表现有：疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、睡眠障碍、舌质暗红或暗淡、舌下静脉曲张、脉弦细等。肝纤维化的中医辨证分型繁杂，需医者结合具体的体征和症状加以判断，大多认为瘀血阻络贯穿疾病始终，故以血瘀为基础进行临床辨证分型，分为气滞血瘀、气虚血瘀、肝郁脾虚和肝络瘀阻四型^[14]。张娜等^[15]认为本病病因病机复杂，病久造成脏腑气血阴阳失调或虚损，病程中往往虚实夹杂，辨证时应分清标本虚实，可分为肝郁脾虚、肝胆湿热、痰瘀互结、肝肾阴虚和脾肾阳虚。笔者认为病证标结合，即上述的病证结合了实验室指标、病理和影像检查，使中医辨证内容更丰富完整和精确。

胆总管成角通常指壶腹到近端胆总管与肝门到远端胆总管两条平行线之间的夹角

3肝纤维化的治疗

肝纤维化是所有慢性肝病可逆的前期病理过程，如不及早诊治，将可能进展为肝硬化、肝癌，其治疗的目标在于控制其进一步发展，甚至逆转，从而提高患者生活质量并延长生存期^[16]。

3.1   西药治疗肝纤维化

西药对肝纤维化的治疗主要为病因治疗，抗纤维化治疗尚无特效药物。

3.1.1   病因治疗

针对致病因子治疗原发病，如长期有效抑制肝炎病毒复制、戒酒、制定合理饮食结构计划等。研究^[17-18]发现，病毒性肝炎更容易转化为慢性肝炎，进一步发展为肝硬化和肝癌，抗病毒治疗可较好地发挥抑制病毒、调节免疫、阻遏细胞增殖、抑制肿瘤生长等生物效应，进而控制甚至逆转肝纤维化。

3.1.2   抗肝纤维化治疗

抗肝纤维化治疗多通过抑制HSC激活、促进胶原生成与降解的动态平衡、促进活化HSC的衰老及凋亡、调节机体免疫机能、抑制组织炎症反应、调控细胞自噬和内质网应激等方式来实现^[19-20]。但迄今为止，还未见有上市的抗肝纤维化西药。有研究^[21]指出，PC3分泌微蛋白通过受体C-C基序趋化因子受体2介导来激活HSC促进肝纤维化，可作为一个潜在的治疗靶点。

3.2   中医治疗肝纤维化

研究^[22-23]发现，中医药发挥着多靶标、多通路、多成分的抗肝纤维化作用方式，具有良好的临床效果。

3.2.1   中药单体

研究^[24-25]表明，中药中的很多活性成分具有良好的抗肝纤维化活性，其可作用于多个信号通路或靶标，是很多中药发挥其抗肝纤维化疗效的物质基础。如从中药川芎中分离提纯的生物碱川芎嗪，可显著改善患者肝功能，降低肝组织中的胶原蛋白，透明质酸和层粘连蛋白及丙二醛含量，还可抑制成纤维细胞分裂、增殖，从而达到防治肝纤维化的目的^[26]。吴朕等^[27]研究发现，三七皂苷R1可通过降低TGFβ1和α-SMA含量，进而抑制HSC活化，减轻肝纤维化。姜黄素可调节TGFβ1/smad和NF-κB信号转导通路，抑制HSC活化与增殖，且具有抗氧化、抗炎、保肝作用^[28-29]。

3.2.2   中药复方及中成药

中药复方和中成药可通过多个靶点和途径抑制HSC活化及增殖、促进ECM降解，发挥其抗肝纤维化作用^[30]。其不但能针对性地降低肝纤维化和炎症指标，修复肝细胞损伤和恢复正常肝功能，也可改善脾肿大等临床症状，达到截断病程发展和控制慢性肝病发展的作用^[31-32]。杨顺林^[33]研究发现，八味抗纤维方可使层粘连蛋白和透明质酸等能反映肝纤维化程度的指标得到明显改善。目前，已批准上市的抗肝纤维化中成药多达数十种，如复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、扶正化瘀片，其在动物实验和临床研究中均已显示一定的抗肝纤维化作用，临床应用也较为广泛^[34]。

3.2.3   其他疗法

针灸疗法、穴位贴敷等外治法，可通过有效刺激体表、耳部的经络腧穴，起到疏肝健脾、清热化湿、行气活血、益气养阴、补益肝肾等功效，以调整脏腑气血阴阳、提高机体的免疫力。天灸、电针均可不同程度改善肝纤维化大鼠的血清纤维化水平，减轻其肝脏纤维结缔组织沉积^[35]。

3.3   中西医结合治疗肝纤维化

中西医结合治疗肝纤维化可扬长避短，发挥各自优势，促进肝功能恢复，减缓或抑制肝纤维化进程。姜付泉等^[36]以73例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，探讨了恩替卡韦片联合黄芪化纤汤的抗肝纤维化效果。结果显示，其可提升单独使用抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎患者的效果，改善患者肝功能和纤维化，缓解症状，提升免疫功能且安全性高。同时，与恩替卡韦治疗相比，恩替卡韦加肝爽颗粒可显著改善晚期肝纤维化和肝硬化患者的肝病理特征^[37]。陈文林等^[38]研究显示，口服恩替卡韦的基础上采用正肝化瘀方辅助治疗可显著降低乙型肝炎肝纤维化患者的中医证候积分，降低炎症损伤程度及血清纤维化指标，改善临床症状。赵鸿^[39]发现恩替卡韦联合安络化纤丸的治疗效果优于恩替卡韦单药治疗，可显著降低肝脏硬度值，提高肝纤维化的逆转率。

4小结与展望

综上所述，大量临床及实验研究证实，中医药可通过“多成分-多靶点-多途径”发挥其抗肝纤维化的作用，中西医结合治疗肝纤维化可根据治疗理念不同将局部治疗与整体调节融为一体，形成“病-证-症-标”的现代病证结合诊疗模式进一步提高疗效，更好地发挥中西医防治肝纤维化的临床应用价值。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.02.006

引证本文

张雪萍, 尚小飞, 李秀惠. 肝纤维化的中西医结合诊治进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(2): 284-289.