LEADER研究再掀高潮：更新结果发布

在9月15日召开的EASD年会LEADER专场研讨会上，英国牛津大学糖尿病试验中心Rury Holman教授担任主席，主要研究者发表精彩演讲，报告了关于心血管结局的更多分析，以及对胰腺功能和微血管结局的更多发现。现场气氛热烈，LEADER研究更新结果再次深深鼓舞了每一位与2型糖尿病（T2DM）奋战的临床医生及研究人员！

LEADER研究概况

美国北卡罗来纳大学教堂山分校John B. Buse教授首先对LEADER研究概况进行了简要介绍。

LEADER研究是胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽的心血管结局研究（CVOT），设计为国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床试验。LEADER研究共入选32个国家（包括中国）9340例T2DM患者，随机分为两组：标准治疗联合利拉鲁肽最高1.8 mg每日1次（n = 4668）或标准治疗联合安慰剂治疗（n = 4672）。标准治疗包括控糖（目标HbA1c ≤ 7.0%）、降压（目标血压< 130/80 mmHg）、降脂（LDL目标< 100 mg/dl）以及抗血小板治疗。中位随访时间为3.8年。

患者平均年龄64.3岁，64.3%为男性，平均BMI为32.5 kg/m2 ，平均HbA1c为8.7%，平均糖尿病病程为12.7年，81.3%患者既往有心血管病史，18.7%患者既往无心血管病史但有高心血管病风险。

临床及代谢结果显示，治疗3年时，与标准治疗联合安慰剂相比，标准治疗联合利拉鲁肽可显著改善T2DM患者血糖、体重、血压、血脂等多重代谢及心血管风险因素，详见表1。在安全性方面，总体来说，利拉鲁肽组与安慰剂组任何不良事件、严重不良事件和重度不良事件发生率均相似；利拉鲁肽组患者胆石症发生风险增加，包括急性胆石病和急性胆囊炎；利拉鲁肽组确证的低血糖风险显著降低20%（RR 0.80，95%CI：0.74 ~ 0.88，P < 0.001），重度低血糖风险显著降低31%（RR 0.69，95%CI：0.51 ~ 0.93，P = 0.016）。

表1. 治疗3年时代谢及心血管风险因素的变化

心血管结局

之前公布的LEADER研究结果显示，利拉鲁肽治疗伴高心血管疾病风险T2DM患者具有明确心血管获益。在本次会议上，美国德克萨斯大学西南医学中心Steven P. Marso教授公布了对心血管结局的更多分析结果。作为CVOT研究，心血管结局无疑是LEADER的重点和亮点所在，现将完整结果汇总如下。

1、主要研究终点

主要终点为从随机分组到首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中任一复合终点事件的时间。主要分析为非劣效性检验，只有当达到预设的非劣效性标准时，才进行优效性检验。

①与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险显著下降13%（14.9% vs. 13.0%，HR 0.87，95%CI：0.78 ~ 0.97，非劣效性检验P < 0.001，优效性检验P = 0.01）（图1）。

②在主要复合终点的三个单独成分中，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者心血管死亡风险显著下降22%（6.0% vs. 4.7%，HR 0.78，95%CI：0.66 ~ 0.93，P = 0.007）（图2）；非致死性心肌梗死风险下降12%（6.0% vs. 6.8%，HR 0.88，95%CI：0.75 ~ 1.03，P = 0.11），非致死性卒中风险下降11%（3.4% vs. 3.8%，HR 0.89，95%CI：0.72 ~ 1.11，P = 0.30）。

③对主要研究终点的亚组分析显示，年龄≥50岁且有明确心血管疾病史、伴中重度肾功能不全（eGFR<60 ml/min/1.73 m2 ）的T2DM患者应用利拉鲁肽治疗获益更佳。

图1. 利拉鲁肽显著降低主要复合终点风险

图2. 利拉鲁肽显著降低心血管死亡风险

2、次要研究终点

次要终点为从随机分组到首次发生扩展的复合心血管结局终点事件、全因死亡、扩展的复合心血管结局终点的单独成分的时间，其中扩展的复合心血管结局包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建、因不稳定性心绞痛而住院或因心衰而住院。

①与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者扩展的复合心血管结局风险显著下降12%（22.7% vs. 20.3%，HR 0.88，95%CI：0.81 ~ 0.96，P = 0.005）（图3）。

②与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者全因死亡风险显著下降15%（9.6% vs. 8.2%，HR 0.85，95%CI：0.74 ~ 0.97，P = 0.02）。

③与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗不增加因心衰住院风险（4.7% vs. 5.3%，HR 0.87，95%CI：0.73 ~ 1.05，P = 0.14）。

④与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者因心衰住院或全因死亡风险显著下降13%（HR 0.87，95%CI：0.77 ~ 0.97）。

图3. 利拉鲁肽显著降低扩展的复合心血管结局风险

3、基线心衰亚组分析

①对于基线时无心衰的亚组患者，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗显著降低其主要复合终点风险15%（12.4% vs. 14.3%，HR 0.85，95%CI：0.76 ~ 0.96）；对于基线时有心衰的亚组患者，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗不增加其主要复合终点风险（17.2% vs. 18.3%，HR 0.94，95%CI：0.72~1.21），亚组间P = 0.53。

②对于基线时无心衰的亚组患者，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗降低其因心衰住院风险18%（3.3% vs. 3.9%，HR 0.82，95%CI：0.65 ~ 1.04）；对于基线时有心衰的亚组患者，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗不增加其因心衰住院风险（13.3% vs. 13.8%，HR 0.95，95%CI：0.71 ~ 1.28），亚组间P = 0.45。

关于胰腺方面的安全性结果

之前公布的LEADER研究初步结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者确证的急性、慢性胰腺炎和胰腺癌风险均无增加。本次会议上，德国圣·约瑟夫·鲁尔大学医院Michael A. Nauck教授专门介绍了对这些结果的深度分析。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者发生急性胰腺炎的相对风险（HR）为0.78（95%CI：0.42 ~ 1.44）。对那些曾疑诊为急性胰腺炎但最终经专家小组否定的患者数据进行充分深入分析，包括临床症状（剧烈上腹疼痛）、实验室检查（胰酶升高）和影像学检查，结果证实无一例完全符合3条急性胰腺炎诊断标准。

对急性胰腺炎危险因素的进一步分析显示，在安慰剂组，无症状患者的血清脂肪酶升高≥ 1×ULN（正常值上限）不能预测急性胰腺炎事件（P = 0.07），当脂肪酶≥ 3×ULN时可预测急性胰腺炎（P < 0.05）；在利拉鲁肽组，血清脂肪酶≥ 1×ULN（P = 0.48）不能预测急性胰腺炎，脂肪酶≥ 3×ULN的患者无一例发生急性胰腺炎事件，这些结果证实利拉鲁肽治疗组患者的脂肪酶升高不能作为急性胰腺炎的预测因子。

另外，在癌症方面，总体来说，两组间任何良性和恶性癌症发生率均无显著性差异。利拉鲁肽组前列腺癌（HR 0.54，95%CI：0.34 ~ 0.88）和白血病（HR 0.36，95%CI：0.13 ~ 0.99）风险显著降低，胰腺癌风险无显著增加（HR 2.59，95%CI：0.92 ~ 7.27）。胰腺癌的确证分为经肿瘤专家小组和尸检裁定两种方式，利拉鲁肽组与安慰剂组分别有13例和5例患者发生经肿瘤裁定小组确证的胰腺癌，两组分别有0例和4例患者为尸检裁定的胰腺癌，即利拉鲁肽组与安慰剂组胰腺癌的患者总数分别为13例和9例。

微血管结局

德国埃尔朗根-纽伦堡大学Johannes F. Mann教授汇报了微血管结局的更多发现。从基线肾脏功能来看，利拉鲁肽组和安慰剂组伴中度肾功能不全（eGFR 30~60 ml/min/1.73 m2 ）的患者比例分别为21.4%和20.0%，伴重度肾功能不全（eGFR<60 ml/min/1.73 m2 ）的患者比例分别为2.5%和2.3%；伴微量蛋白尿的患者比例分别为19.6%和21.6%，伴大量蛋白尿者分别为5.5%和5.7%。

①利拉鲁肽显著降低T2DM患者微血管事件（肾脏和眼部病变）风险16%（HR 0.84，95%CI：0.73 ~ 0.97，P = 0.02）。

②利拉鲁肽显著降低肾脏不良事件（新发大量蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡）风险22%（HR 0.78，95%CI：0.67 ~ 0.92，P = 0.003）；亚组分析显示，对于基线eGFR<60 ml/min/1.73 m2 以及伴微量蛋白尿的患者，其肾脏不良事件风险降低22%（HR 0.78，95%CI：0.56 ~ 1.09）。

③利拉鲁肽显著降低新发大量蛋白尿风险26%（HR 0.74，95%CI：0.60 ~ 0.91）。

④两组间眼部事件（需光凝治疗或玻璃体内给药、玻璃体出血或致盲）风险无统计学显著差异（P = 0.33）。

⑤治疗3年时，利拉鲁肽组患者尿蛋白肌酐比显著降低19%（估计治疗比[ETR] 0.81，95%CI：0.76 ~ 0.86）（图4）；亚组分析显示，基线肾功能正常、轻度和中度肾功能不全患者其尿蛋白肌酐比均显著降低，重度肾功能不全患者尿蛋白肌酐比无增加。

图4. 利拉鲁肽显著降低尿蛋白肌酐比

总结

LEADER研究结果的更新发布再次证实，标准治疗联合利拉鲁肽治疗伴高心血管疾病风险T2DM患者具有明确心血管获益，不增加心衰住院风险，且不受基线心衰状况的影响。在胰腺安全性方面，利拉鲁肽不增加急性、慢性胰腺炎及胰腺癌风险，其血清脂肪酶升高不能作为急性胰腺炎的预测因素。在微血管结局方面，利拉鲁肽治疗可为T2DM患者带来额外肾脏获益，对高心血管疾病风险和中度肾功能不全患者同样适用。