盘点：前列腺癌与治疗进展盘点
2019-03-24 AlexYang MedSci原创
【1】Oncogene：Karyopherin β1的抑制能够抑制前列腺癌的生长 前列腺癌（PCa）的起始和进展需要大量的致瘤信号途径的激活。在细胞转化期间，致瘤因子在核质转运的过程受Karyopherin蛋白的调节。然而，核转运蛋白在PCa进展中的作用还没有很好的解释。最近，有研究人员报道了一个关键的Karyopherin β亚基-KPNB1，在晚期前列腺癌中高度表达。进一步的研究
前列腺癌（PCa）的起始和进展需要大量的致瘤信号途径的激活。在细胞转化期间，致瘤因子在核质转运的过程受Karyopherin蛋白的调节。然而，核转运蛋白在PCa进展中的作用还没有很好的解释。
最近，有研究人员报道了一个关键的Karyopherin β亚基-KPNB1，在晚期前列腺癌中高度表达。进一步的研究表明了以KPNB1为靶标能够抑制前列腺癌细胞的增殖。KPNB1的敲除能够减少c-Myc的核转运、下游细胞周期调节因子的表达以及染色质凝聚调节因子1（RCC1）的磷酸化；RCC1是有丝分裂纺锤体组装的一个关键蛋白。同时，CHIP试验阐释了c-Myc能够结合到KPNB1的启动子区域，表明了c-Myc能够对KPNB1的表达进行积极的反馈调控。另外，NF-κB亚基p50转运到细胞核可以通过KPNB1的抑制来阻断，从而导致细胞凋亡的增加和PCa细胞肿瘤区域形成的减少。进一步的是，KPNB1稳定敲除的C42B PCa细胞皮下异种种植肿瘤模型鉴定了KPNB1的抑制能够抑制体内前列腺肿瘤的生长。更多的是，小鼠静脉注射KPNB1特异性抑制剂importazole能够有效的减少PCa肿瘤的大小和重量。
最后，研究人员指出，他们的数据建立了KPNB1与PCa倾向性因子c-Myc， NF-kB和细胞周期调控因子的联系。更重要的是，KPNB1的抑制能够成为PCa治疗的新靶标。
蛋白质转换酶PACE4已经确认为是开发前列腺癌干预的新治疗方法潜在的靶标。到目前为止，能够阻断该酶活性最有效的化合物是基于一个小分子肽Ac-LLLLRVKR-NH2（即Multi-Leu（ML）肽）来设计的。该化合物的优化能够导致化合物C23（Ac-[DLeu]LLLRVK-amidinobenzylamide）的合成，并在体内具有抑制肿瘤生长的潜力。然而，PACE4抑制剂还需要进一步的开发，主要是针对这些抑制剂的快速肾脏清除和增加它们的肿瘤靶向效率方面的改善。
最近，有研究人员探索了将ML肽转化进入白蛋白结合的前体药物，该前体药物具有基于前列腺特异性抗原的肿瘤特异性释放机制。研究人员的数据确认了体内ML肽的单独治疗对肿瘤的生长影响甚微，而利用ML前体药物在LNCaP异种种植小鼠中就表现出了肿瘤生长的显著减少。另外，利用携带放射性标签的上述改良药物处理表明该药物具有优秀的体内稳定性和肿瘤靶向效率。
最后，研究人员指出，他们的结果为进一步开发治疗PCa的靶向PACE4抑制剂药物提供了坚实的基础。
二甲双胍与前列腺癌（PCa）之间的关系仍旧具有争议。最近，有研究人员为了鉴定两者之间的相互关系，他们系统的搜索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，文献截止日期为2018年5月23日，所使用的关键词为二甲双胍和前列腺癌，从而来搜集相关研究。结果包括了发生率、总生存（OS）、PCa特异性生存（CSS）和无复发生存（RFS），并利用Review Manager5.3软件对风险比（HR）和95%置信区间（95%CI）进行了测量。
研究包括了30个群体研究，包括了1660795名患者。研究发现，与不进行二甲双胍治疗相比，二甲双胍治疗能够改善PCa患者的OS、CSS和RFS（分别为HR=0.72， 95% CI： 0.59-0.88， P=0.001； HR=0.78， 95% CI： 0.64-0.94， P=0.009和HR=0.60， 95% CI： 0.42-0.87，P=0.006）。然而，二甲双胍的使用并没有减少PCa的发生率（HR=0.86， 95% CI： 0.55-1.34， P=0.51）。最后，研究人员指出，与不进行二甲双胍治疗相比，二甲双胍疗法能够显著的提高PCa患者的OS、CSS和RFS，而PCa发生率与二甲双胍之间没有相关性。他们的研究表明了二甲双胍治疗在PCa临床治疗上是有用的。
Axl的表达在一些癌症类型中不受调控，并且能够预测不良总患者生存，且与药物治疗抗性的产生有关。最近，有研究人员评估了Axl天然化合物抑制剂库，鉴定了二氢青蒿素（有效成分为抗疟疾药物青蒿素）可以作为前列腺癌中Axl的抑制剂。
研究发现，二氢青蒿素能够阻断Axl的表达从而导致细胞凋亡，减少前列腺癌细胞的细胞增殖、迁移和肿瘤发生。多烯紫杉醇是转移性前列腺癌的标准治疗药物，能够增加人类异种种植小鼠模型的总生存，而二氢青蒿素的治疗能与多烯紫杉醇一起产生协同作用。二氢青蒿素对miR-34a和miR-7表达的调控能够抑制Axl的表达。该过程至少部分的依赖于Jumonji、JARID2和zeste同系物2增强子对组蛋白H3第27位赖氨酸残基甲基化产生的染色质调控。
最后，研究人员指出，他们发现之前未鉴定的miR-34a/miR-7/JARID2途径能够调控二氢青蒿素对Axl表达的影响以及抑制癌症细胞的增殖、迁移侵入和肿瘤形成，为二氢青蒿素的抗癌症效果提供了新的分子机制，并为其在前列腺癌的治疗上的应用提供新的认识。
最近，有研究人员比较了前列腺经尿道摘除与切除术对治疗良性前列腺增生（BPH）的效果安全性情况。
研究人员的元分析搜索的内容在2018年9月1日之前，所有包括的研究均为随机对照试验（RCTs）。研究人员根据国际前列腺症状评分（IPSS）、最大尿流率（Qmax）和生活质量（QoL）对效果进行了评价，并对围手术期资料及术后并发症也进行了评估。另外，研究人员还使用科克伦系统和GRADE系统对生活质量进行了评估。研究总共包括了26个RCTs，共3283名患者。研究发现，在术后第1、3和6个月时，摘除术和切除术在IPSS、Qmax和QoL中没有显著差异。在术后第12个月，摘除术组中的IPSS和Qmax要比切除术组显著更好。这些结果同时也表明了摘除术要比切除术在住院时间、血红蛋白丢失、血钠降低和输血率以及等级II和III并发症以及早期并发症方面更有优势。然而，切除术表现出了更好的手术时间。
最后，研究人员指出，与切除术比较，摘除术表现出了更高的治疗效果和术后安全性，更少的血液变化和严重的并发症。但是，在手术时间上并没有优势。
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