Nat. Rev. Endocrinol：2型糖尿病更佳疗法依然有待进一步探索

关键进展：

• 胰岛素治疗不会增加新诊断T2DM患者的心血管疾病或癌症风险；
• 对新诊断T2DM患者而言，积极主动维持血糖控制的方法(提前采用添加疗法而不是等到血糖治疗目标被突破后才开始)能 够保持6年内血糖水平接近正常；
• 加强T2DM患者血糖治疗有助于保持残留的β细胞功能，并维持3年以上；
• 二甲双胍仍然是治疗T2DM的基石，甚至是那些肾损伤的患者(估算肾小球滤过率≥30ml/min/1.73m²和<60 ml/min/1.73m²)也可以使用

在全世界范围内，超过3.66亿的2型糖尿病患者仍处于高危心血管疾病风险中，同时他们也面临着预防疾病恶化的终身治疗。2012年的研究再次证实早期胰岛素治疗和肾损伤患者使用二甲双胍的安全性，同时显示β细胞功能能够保持数年。

2型糖尿病(T2DM)是一种长期代谢性紊乱疾病，以进展性高血糖继发β细胞功能下降为特点，通常伴有胰岛素敏感性降低。尽管现有的T2DM治疗手段不断增长，仍有2个基本的治疗问题需要解决。首先，与普通人比较，T2DM患者有过高的心血管疾病发病率和死亡率；其次，没有单一疗法能够很好地长期维持血糖控制。就血管和癌症结局而言，胰岛素疗法以及肾损伤患者使用二甲双胍的安全性也仍是需要解决的问题。本文主要讨论了2012年已发表的有助于解决这些问题的重要文章。

T2DM患者发生心血管疾病的比例仍然是非T2DM人群的2倍，甚至经年龄、吸烟情况、BMI和收缩压校正后结果也如此。尽管采取了证明能够有效降低风险的治疗策略(包括降低血压、胆固醇和血糖含量以及戒烟)，仍有大约2/3的T2DM患者死于冠心病或中风，需要创新性的治疗方法以处理他们的心血管残留风险。此外，对更持久的血糖治疗方法的需求仍未得到满足，所需求的治疗方法能够实现和维持血糖水平接近正常，而不会促进体重增长或引发低血糖。这种新的血糖疗法应给药方便，无需进行麻烦的血糖监测，同时，更为重要的是，没有长期副反应，如进一步增加患者的心血管风险。

2012年报道的ORIGIN临床试验，对T2DM和血糖代谢紊乱患者使用胰岛素替代疗法校正相对胰岛素缺乏是否能够降低心血管事件发生率进行了评价。研究采用2×2析因设计，对使用基础胰岛素(甘精胰岛素)(空腹血糖目标<5.3mmol/l)与标准疗法、n-3脂肪酸补充剂与安慰剂的作用进行了比较。研究对象为12,537名有心血管危险因素和葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损患者或T2DM患者，中位随访时间6.2年。研究结果显示，补充基础胰岛素对心血管结局和癌症发病率没有影响。每天补充1g n-3脂肪酸不能减少心血管事件发生率。

尽管ORIGIN试验表明胰岛素替代疗法不能减少心血管事件发生率，但该项研究结果改变了T2DM患者使用胰岛素疗法的安全性概貌。先前担心外源性胰岛素疗法可能会增加心血管疾病和癌症风险有所减轻，至少在疾病早期使用小剂量胰岛素且6年内是安全的。ORIGIN研究也令人信服地表明，积极主动的、良好的优化血糖水平的方法(初始胰岛素疗法或最佳的标准疗法)能够成功实现和维持6年以上HbA1c含量接近正常。常规采用抑制血糖升高的临床实践方法(而不是目前的一系列血糖急救方法)对于进一步抵消心血管并发症危险、帮助减少T2DM患者心血管事件起着很大的作用。

在随访期≤1年的研究中，与口服降血糖药物比较，新诊断T2DM患者加强胰岛素治疗能够保持β细胞功能，延长血糖缓解时间。ORIGIN研究人员没有报道β细胞功能。但是Harrison等的研究报道，初始诊断T2DM患者基础胰岛素治疗最初3个月后，加强治疗(使用胰岛素联合二甲双胍或三重组合口服药物疗法)能够保持β细胞功能至少3.5年。初期胰岛素和二甲双胍治疗后，58名初治、新诊断T2DM患者随机分配接受胰岛素联合二甲双胍或三重组合口服药物疗法(二甲双胍、格列本脲和匹格列酮)。最初平均HbA1c为10.8%，经胰岛素联合二甲双胍治疗后，降为6.4%，三重组合疗法组为6.6%，并维持3年半，HbA1c低于多个指导原则的推荐值(7.0%)。这些新的研究发现再次表明，积极主动的治疗和联合疗法能够维持血糖水平接近正常。

在该项研究中，尽管胰岛素联合二甲双胍组(平均胰岛素剂量从0.63U/kg/d增加到0.82U/kg/d)患者体重增加4kg，三重组合口服药物组增加10kg，但是组间或组内比较β细胞功能没有显著改变。这一研究发现不同于英国前瞻性糖尿病研究。在英国的前瞻性研究中，新诊断T2DM患者接受单药 (磺脲类药物或二甲双胍) 并饮食疗法，前6年β细胞功能与去年同比平均降低4%。在Harrison等的研究中，低血糖发生率较低，且随着时间逐渐降低，强调在T2DM诊断初期加强治疗可安全实现良好的血糖控制。该研究支持早期联合疗法可能优于2012年美国糖尿病协会和糖尿病研究协会立场声明推荐的序贯疗法这一提议。2013年发起的T2DM早期治疗GRADE研究，由糖尿病、消化系统和肾脏疾病国家研究院赞助，目的在于了解不同药物与二甲双胍联合应用的相对有效性，同时专门评价序贯疗法或开始的联合疗法随着时间推移在维持血糖目标上是否将会更有效。遗憾的是，该项研究已被更改为仅评价序贯加入第二种药物的作用。

二甲双胍仍然是T2DM首选一线治疗药物，具有最佳的费用/效益比，也被2012美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会立场声明所认可。在治疗过程中尽管加入其它药物(包括胰岛素)，它也仍继续使用。但是，由于二甲双胍在处于乳酸中毒风险的患者，特别是肾损伤患者中禁用，使得它的临床应用受到限制。考虑到制药公司推荐仅eGFR≥60ml/min/1.73m²的患者应该使用该药物，普遍报道的常规估算肾小球滤过率(eGFR)增加不宜使用二甲双胍治疗的患者比例。值得高兴的是，2009版NICE指南中eGFR范围较宽，指南建议对eGFR<45 ml/min/1.73m²的患者使用二甲双胍进行观察，eGFR<30 ml/min/1.73m² 时停止使用该药。然而，很多医生仍然会非常担心给肾功能轻度损伤患者开具二甲双胍处方。

2012年，Ekstr?me等评价了51,675瑞典男性和女性2型糖尿病及肾功能不同程度损伤患者(40岁≤年龄<85岁)使用二甲双胍的有效性和安全性。该项研究平均随访时间3.9年，于2004年7月-2010年12月在医院门诊和初级护理中心进行。与胰岛素和口服降血糖药物比较，二甲双胍降低全因死亡率风险，研究结果与英国前瞻性糖尿病研究一致。在eGFR 45-60 ml/min/1.73m²的患者中，与其它任何T2DM治疗方法比较，二甲双胍降低酸中毒和/或严重感染风险(校正HR 0.85，95% CI 0.74-0.97)和全因死亡率风险(HR 0.87，95% CI 0.77-0.99)。特别是，在那些eGFR 30-45 ml/min/1.73m²的患者中，全因死亡率、酸中毒和/或严重感染或心血管疾病风险没有增加。希望这些可靠的数据将鼓励在更广泛的T2DM患者中开始或继续使用二甲双胍。

本文描述了2012年几篇关键的文章，这些文章尝试解决T2DM治疗中的一些突出问题。它们再次证实早期使用胰岛素、肾损伤患者使用二甲双胍的安全性，并表明β细胞功能能够保持数年。但是，它们没有揭示减少T2DM相关的过高心血管疾病发病率和死亡率的治疗方法，并且在研究中仅联合疗法显示出能够长期维持良好的血糖控制。在目前和将来的研究回答这些问题之前，仍难以找到最佳的T2DM治疗方法。

Type 2 diabetes mellitus in 2012: Optimal management of T2DM remains elusive.
Abstract
Worldwide, >366 million people with type 2 diabetes mellitus remain at excess risk of cardiovascular disease and face a lifetime of treatment escalation for this progressive disorder. Studies in 2012 have re-affirmed the safety of early insulin treatment, metformin use in renal impairment, and shown β-cell function preservation over several years.