弥散张量成像追踪齿状-红核-丘脑束在脑深部电刺激治疗帕金森病震颤症状的应用
2019-05-18 陈宇昆 王学廉 中国微侵袭神经外科杂志
脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）这种可逆、可调节的治疗方式已被临床推广用于帕金森病治疗。最近白质纤维束在DBS治疗运动障碍疾病的作用得到重视。本研究纳入7例伴震颤症状的原发性帕金森病病例资料，通过弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI），分析电极触点到齿状-红核-丘脑束的空间距离，以及与震颤症状改善的关系，期望能实现精准定位和个体
脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）这种可逆、可调节的治疗方式已被临床推广用于帕金森病治疗。最近白质纤维束在DBS治疗运动障碍疾病的作用得到重视。本研究纳入7例伴震颤症状的原发性帕金森病病例资料，通过弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI），分析电极触点到齿状-红核-丘脑束的空间距离，以及与震颤症状改善的关系，期望能实现精准定位和个体化治疗。
1.对象与方法
1.1基本资料
共纳入7例诊断为伴震颤症状的原发性帕金森病并准备接受DBS治疗的病例，病程（9.9±3.5）年，年龄（61±7.3）岁，入组病例签署知情同意书。为同时改善帕金森病的震颤、僵直和运动迟缓症状，治疗靶点均选为丘脑底核。
表1 7例伴震颤症状的原发性帕金森病病人的基本资料
1.2图像处理
术前1d，病人在无框架下进行MRI检查，为避免病人由于紧张使震颤加重影响图像质量，可静脉注射少量镇静药（米达唑仑2~3mg）。术前采用GE3.0TMRI扫描：Ax3DT1BRAVO（TE：3ms、TR：8ms、层厚1.2mm、层间距0mm、FOV=240）进行设计手术路径；AxDTI（TE：80ms、TR：8000ms、Matrixsize128、FOV=256、层厚2mm、层间距0mm，弥散权重1000s/mm2，30个方向）采集DTI原始数据。手术当天局麻下安装立体定向头架（Leksell）并扫描OAxT2FSE序列（TE：128ms、TR：4400ms、层厚2mm、层间距0mm、FOV=240）；术后1个月复查64排头颅CT（120kV、450mA、层厚0.625mm）。
1.3手术及程控过程
病人手术当天进行头颅MRI薄层扫描，图像导入Leksell立体定向手术计划系统（Elekta，瑞典），设计靶点坐标和电极植入路径。术中局麻下植入DBS电极，选择靶点为丘脑底核，定位核团采用传统MRI解剖定位、术中微电极记录和术中测试相结合的方式。采用术中微电极（Leadpoint，美国美敦力公司）在靶上10mm开始记录核团电生理信号，特征记录并识别丘脑底核并在核团下2mm记录为止，选择最佳靶点并植入DBS电极（3389，美国美敦力公司），由程控者在每个触点给予术中测试，以评价症状改善情况和刺激导致的副作用，最终结合微电极记录和术中测试确定最佳触点。若术中测试效果好，则全麻下植入神经刺激器（ACTIVAPC或RC，美国美敦力公司），最终电极靶点位置通过CT确认。
病人通常在术后1个月开机调试，在不服药状态下，刺激器作为阳极，每个电极触点作为阴极，采用恒压刺激模式程控，最初刺激参数选择脉宽60μs、频率130Hz，电压从0V开始逐渐升高，并选择在每个电极触点电压为2.5V时，评价UPDRS-Ⅲ震颤评分，最终参数根据症状改善和副作用阈值确定，并根据服药情况和症状波动，个性化调整刺激参数。
1.4纤维束追踪及图像分析
以DTI为基础，使用鼠标在软件勾画MRI解剖序列的感兴趣区后，自动计算得出。采用软件（Stealth Viz DTI，美国美敦力公司）通过多模态影像融合方式进行纤维束追踪。为勾画齿状-红核-丘脑束，根据解剖在MRIT2序列选择同侧小脑齿状核、同侧小脑上脚、对侧红核，这3个通过纤维束的区域。通过这3个感兴趣区使用软件可显示齿状-红核-丘脑束，也可三维重建DBS电极。
图1 齿状-红核-丘脑束3个感兴趣区1A 齿状核1B 小脑上脚1C 对侧红核
图2 通过软件显示齿状-红核-丘脑束右侧为红色，左侧为绿色。2A 三维模式图2B、2C 轴位控制震颤症状较好的电极2D、2E 矢状位控制震颤症状较好的电极2F、2G 冠状位控制震颤症状较好的电极
追踪纤维束后计算各电极触点距纤维束最近距离，分别在轴位（左右距离），矢状位（前后距离）、冠状位（上下距离）、计算各电极触点到齿状-红核-丘脑束的最近空间距离。
1.5震颤评价
在术前及DBS术后1个月开机时，由专门负责程控的医生评价病人震颤情况，为量化评价标准，程控中在同一电压、频率、脉宽刺激参数下，在每个触点分别采用UPDRS-Ⅲ量表中第20项和21项进行震颤评分。为防止产生主观偏倚，程控者在评价震颤时，不会得知病人纤维束追踪结果。
1.6统计学分析
结合术前和术后开机时震颤评分，根据震颤症状改善率（术前－术后/术前）分组：改善率＞50%组和改善率≤50%组，分别测量电极触点到纤维束最近空间距离。数据均采用SPSS19.0软件包进行统计学处理，计量资料以x±s表示，并进行两独立样本t检验和线性相关性分析统计，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2.结果
符合入组条件伴震颤症状的帕金森病病例7例，刺激靶点均为丘脑底核。其中4号和5号病人因单侧震颤症状而植入一侧电极，其余5例均为双侧症状植入双侧电极，共12侧电极，每侧电极4个触点，共48个触点，排除因开机产生感觉异常副作用的触点6个，有效触点42个，各触点均在同一刺激参数（电压2.5V，频率130Hz，脉宽60μs）评估每一侧肢体UPDRS-Ⅲ震颤评分。改善率＞50%组，24个电极触点，距齿状-红核-丘脑束最近空间距离为（1.74±1.13）mm；改善率≤50%组，18个电极触点，距离为（2.76±1.22）mm。根据两独立样本t检验，电极触点与齿状-红核-丘脑束的空间距离，两组差异具有统计学意义（t=2.78，P＜0.05）。
表2 两组伴震颤症状的帕金森病病人电极触点到纤维束最近空间距离的比较
根据线性相关性分析，各电极触点到齿状-红核-丘脑束最近空间距离，与震颤改善程度具有相关性（R=0.55，P＜0.05）。同一个电极的触点比较，距离齿状-红核-丘脑束越近，震颤症状改善越好。
图3 各电极触点的震颤改善率与最近空间距离线性相关性分析
3.讨论
3.1DTI在DBS的应用
DTI影像是在弥散加权成像基础上，一种能以三维方式显示神经纤维束走行并评价白质间联系的一种MRI成像技术。DTI是目前能有效观察和追踪活体人脑内白质纤维束的非侵入性检查方法，可实现对大脑解剖连接的重建、可视化显示及量化分析，并用于脑部手术的术前计划和术后评估。
DTI原理是单一水分子在人体中垂直轴突方向运动受限制，但平行轴突方向不受限，所以水分子主要沿着轴突方向呈椭圆形各向异性运动；再由多个各向异性的水分子连接成平行于轴突方向的轨迹；最终由后处理软件根据此原理计算出一条反映纤维束方向的彩色线段。1994年BASSER等根据水分子扩散各向异性的原理，通过提取数据并对其后处理可成像出白质纤维束，得出临床目前熟知的DTI影像。2000年以来，DTI结合神经导航运用已辅助神经外科手术，尽管DTI主要应用在脑肿瘤治疗方面。最近白质纤维束在DBS治疗运动障碍疾病的作用得到重视。DTI因可视化核团技术，通过周围纤维束可探究疾病的机制并指导治疗。
DBS手术核心是电极准确植入靶点，DTI在DBS有4种应用方式：①显示纤维束；②进行束路距离分析，研究DBS电极触点与特定纤维束的距离，以及与临床效果的相关性；③进行束路激活模型研究，明确DBS电极触点激活的邻近纤维束；④结合以上方式直接利用纤维束进行靶点定位。
3.2DBS治疗震颤机制
不同于僵直和运动迟缓，除基底核环路外，齿状-红核-丘脑束也与帕金森病震颤机制相关。纹状体-苍白球环路在控制震颤起到启动开关作用，小脑-丘脑-皮质环路起到震颤幅度调节作用。关于DBS作用机制，原观点是高频刺激有类毁损作用，最近观点认为DBS机制可能不仅高频抑制神经元核团，还可能作用于核团周围纤维束，通过激活轴突效应起作用。DBS可能通过刺激齿状-红核-丘脑束并作用于这条轴突，改善震颤症状。
3.3齿状-红核-丘脑束在DBS治疗震颤症状的作用
齿状-红核-丘脑束解剖起源于小脑齿状核，向上到小脑上脚并交叉到对侧红核，通过丘脑腹外核和丘脑腹中间核到达运动皮质，此纤维束位于锥体束和内侧丘系之间，并贯穿丘脑腹中间核、丘脑底核后部、未定带尾部。曾有研究探索DBS治疗震颤是否有共同作用区域，发现DBS刺激丘脑底核后部和未定带尾部区域，可更好改善震颤症状，推测可能是齿状-红核-丘脑束通过此区域。
2011年COENEN等首次在DBS治疗特发性震颤结合DTI，研究结论是最佳控制震颤触点与齿状-红核-丘脑束相关；随后他于2014年利用可视化齿状-红核-丘脑束导航定位靶点，达到个体化治疗特发性震颤。2017年COENEN等先使用传统手术方法，初次植入电极时选择靶点为丘脑腹中间核，震颤症状控制欠佳，随后采用DTI辅助，将电极靶点调整为丘脑底核，并保证电极穿过齿状-红核-丘脑束，第2次术后病人症状改善明显。关于DBS治疗震颤，如果太靠前刺激齿状-红核-丘脑束，震颤缓解不理想，但太靠后可能会刺激内侧丘系产生感觉异常等副作用，最佳电极刺激靶点的位置，应在齿状-红核-丘脑束内部，可更好缓解震颤症状。本研究结果发现：电极触点到齿状-红核-丘脑纤维束的空间距离，与震颤症状改善程度有相关性，即距离这条纤维束越近，震颤改善越好。
3.4局限性
①DTI图像的局限性，根据MRI解剖勾画感兴趣区过于主观，以及DTI空间分辨率不高，暂时解决不了纤维束之间的交叉问题。②DTI和MRI融合误差也会影响精准度。③因大脑是一个网络，刺激某一白质纤维束容易受到邻近结构干扰。④缺乏随机对照和长期随访。这些局限性可能会影响研究结果。
3.5总结
虽然本研究存在一些局限性，但齿状-红核-丘脑束是一条与震颤症状相关的纤维束，未来需要进一步严密设计临床试验，以验证DTI追踪齿状-红核-丘脑束在DBS治疗帕金森病震颤症状的应用价值，以实现精确靶点定位和个体化治疗。
原始出处：
陈宇昆,王学廉.弥散张量成像追踪齿状-红核-丘脑束在脑深部电刺激治疗帕金森病震颤症状的应用[J].中国微侵袭神经外科杂志,2018(05):193-196.
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