肺癌诊疗难点重重，免疫治疗新模式突破前行

详细介绍了IV期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的研究进展、Ⅲ期NSCLC的诊疗难点、PACIFIC研究对于Ⅲ期不可切除NSCLC的意义以及如何看待免疫治疗的前移。

林根，博士、副主任医师，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员，中华医学会肿瘤学分青年委员会委员 ，CSWOG肺癌专业委员会常务委员，CSCO患者教育专业委员会副主任委员，CSCO青年专家委员会常务委员，CSCO免疫治疗专家委员会委员，中国抗癌协会化疗专业委员会委员，福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员，JCO审稿专家、JCO肺癌中文版编委会委员。

IV期肺鳞癌的研究进展

IV期鳞状NSCLC的研究进展最近几年主要集中在免疫治疗，Keynote- 024研究提示对于PD-L1表达水平≥50%的患者，免疫治疗一线单药治疗优于化疗；Keynote-407和IMpower131研究中免疫治疗与化疗联合一线治疗也取得了很好的成绩。化疗方面，新药白蛋白结合紫杉醇与普通紫杉醇对比的CA031 Ⅲ期临床研究中，鳞状NSCLC患者获益最多，因此白蛋白结合紫杉醇是IV期鳞状NSCLC患者不错的选择。靶向治疗方面的进展主要是阿法替尼作为IV期二线治疗用药，但需要进一步明确阿法替尼二线治疗时与标准二线化疗的疗效有无差异以及阿法替尼与化疗联合是否更优，虽然免疫治疗已经红得发紫，但这一种治疗方法体现了与免疫治疗截然不同的通路，今后鳞状NSCLC的靶向治疗可能主要集中于常见的基因通路，如FGFR等，期待不久的将来会不断有新的结果呈现。

Ⅲ期 NSCLC的诊疗难点

Ⅲ期NSCLC为局部晚期肺癌，是异质性非常强的群体，大多数争议主要集中于ⅢA-N2，现在多按照临床诊疗分类分为可切除、不可切除以及潜在可切除。治疗的难点在于： 在放化疗时代，存在多种化疗、放疗、手术治疗的联合模式，但没有任何一种模式的疗效明显优于其他模式，因此可选择治疗很多。诊断的难点有2个：首先在国内，达到病理N2诊断在绝大多数医院有困难；第二，Ⅲ期NSCLC的处理在每个中心可能都不一样，绝大多数中心会做MDT讨论，但由于有些标准尚未完全确定，如可切、不可切、潜在可切，不同的中心有不同的定义，因此亟需界定，所以2019年中华医学会肿瘤分会肺癌学组专门针对可切除、不可切除和潜在可切除做了比较清晰的定义，此外包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南在内的多个指南也对此做了相应规定，总体而言，ⅢB期以上NSCLC基本是不可切除，潜在可切除多是单站N2、原发灶比较小不需全肺切除，这类患者纳入潜在可切除或可切除，可切除的核心概念是需达到R0切除。

PACIFIC研究对于Ⅲ期不可切除NSCLC的意义

PACIFIC研究是一项Ⅲ期随机对照临床试验，在不可切除Ⅲ期NSCLC患者经过同步放化疗后无进展患者，随机进入Durvalumab或安慰剂对照组，结果显示，Durvalumab治疗组患者的PFS达到17.2个月，安慰剂对照组只有5.6个月；中位总生存Durvalumab治疗组还未达到，安慰剂组29.1个月；3年生存率Durvalumab治疗组为57%，安慰剂组只有43.5%，而且3年后的生存曲线趋于平台期。这些结果充分提示我们， PACIFIC研究成就了不可切除Ⅲ期NSCLC治疗的新模式，免疫治疗为提高总生存率和潜在的治愈做出了巨大贡献。高效的靶向治疗药物发展以及PACIFIC研究还提示我们，基于化放疗时代的Ⅲ期NSCLC不可切除、潜在可切除、可切除的概念，可能会随着靶向治疗、免疫治疗的发展，以往可切除、潜在可切除和不可切除的概念，在新的背景下可能会不断演变。

免疫治疗的前移

注意到一个现象，即临床研究中免疫治疗的应用不断前移，肺癌免疫治疗已从IV期二线治疗过渡到IV期一线治疗再过渡到早期肺癌的新辅助治疗，现在甚至有研究正在做磨玻璃样结节（GGO）免疫治疗预防的内容。免疫治疗之所以不断前移主要源于非常重要的一个现象，即免疫治疗越早应用似乎疗效越好。如NSCLC IV期二线治疗，非选择人群的有效率约20%，IV期一线治疗时，PD-L1表达水平大于50%的患者单药免疫治疗有效率高达45%，中位总生存30个月，新辅助治疗中纳武利尤单抗联合化疗的病理完全缓解（pCR）率高达60%。这些结果提示我们，免疫治疗不断前移时疗效似乎也在不断提高，这与其他治疗有较大差异，如靶向治疗，一线治疗与二线治疗疗效并无太大差异。造成这种现象的原因可能与肿瘤负荷有关，在疾病较早阶段肿瘤异质性可能没那么大、局部免疫逃逸相对比较薄弱，因此免疫治疗可能会取得更好的疗效。