Fire-3试验结果解读：缓解深度成为判断肿瘤疗效的新标准？

    在ASCO大会中报道的Fire-3试验结果中，我们发现OS（overall survival ，总生存期）有显著性差异，PFS（progression-free survival，无进展生存期）却没有，这种结果非常罕见，更常见的是在很多研究结果中PFS有差异，却没有转换成OS的差异。按照我们以前的理解，PFS只看一线治疗，但现在有效治疗方法越来越多，PFS和OS的相关性就会越来越差；如果治疗只有一种药物或者一种治疗模式，例如肝癌只有一线治疗，那么PFS和OS的相关性就会比较好。举个例子，在单药5-FU治疗时代，5-FU能够提供给病人中位生存期是5-7个月，事实上病人能活7-10个月，这种情况下PFS就能很好的预测OS。但现在根据FIRE-3提供的资料，病人基本生存25-30个月，在这25个月中，PFS只有10个月，二线PFS一般打半5个月，这样剩下10个月就是PPS（post progression survival，进展后的生存期），很显然后面PPS对OS的差异影响是很大的。但是之前没有注重这方面，今年NCCN指南中首次专门讲了临床试验终点的问题。
    现在越来越多人考虑PFS能否作为OS的替代终点？目前看来不一定，需要更多资料。那么，FIRE-3最大的问题是什么？一线PFS是一样的，OS却有很大的差距。在我最早拿到这个结果的时候，我也觉得不可思议，OR一样，PFS一样，为什么0S不同？只要是由于PFS构成不同，两组的PFS是不一样的。例如我们都活到70岁，但生存质量是不一样的，如果把PFS当做质量看待是有问题的，因为只要疾病没有进展，都算PFS。如果这个肿瘤是SD（stable disease ，病变稳定），在Fire-3研究里面SD的比例明显不同，在被访组是28.8，在利息妥单抗单抗组是17.5，而最后两个的PFS一样说明在相同的PFS里面，被访组更多是SD的贡献，所以有可能导致了下面这个问题：虽然时间一样，但是随着疾病进展，当PFS事件发生的时候，肿瘤的状态，肿瘤的负荷，两组之间是不一样的，也就是从二线开始，这两组基线就不平衡了。事实上上个星期公布结果后以后发现它们的二线三线治疗也是比较匹配，所以通过二线治疗解释OS差异还是不行，一线治疗是否已经起了根本性的作用，这个结果很值得期待。目前还提出了DPR（肿瘤缓解深度）即肿瘤退缩的深与浅，对后续生物学行为的改变和治疗疗效的改变可能还有很多未知的因素。
对于缓解深度这个新的评价标准，也是值得借鉴，同样还需要评价
    这个标准最根本的还是离不开RECIST大环境，根据肿瘤尺寸大小的变化反映疗效，但是它是连续的数据。例如只要肿瘤退缩达到30%，就是PR。当你判断肿瘤PR时，并不知道具体值，只知道超过30%，当肿瘤退缩30%与90%时都是PR，这两者有无差别？如果按照以前RECIST标准,我们只是分级，判断是否为PR。现在看来每个病人都有一个DPR，测定缓解深度（deepness of response），最后统一起来分析发现，有一种治疗方法大多数病人都是PR，DPR在50%左右，另外一种治疗方法病人虽然也都是PR，但是DPR基本在30%左右。对比发现虽然都达到了PR，但是两组DPR值是对生存率带来的贡献也有可能不同。DpR的概念最根本还是在RESIST的范围之内，以肿瘤大小的变化判断疗效。从统计学来讲，SD、PR、CR只是分级，yes或no的问题。假如你是医生，患者都达到PR，但这些PR里肿瘤退缩90%和肿瘤退缩31%有没有差别？