Science：专家点评！跨出极大的一步，为血吸虫治疗及研究奠定了基础

血吸虫病是一种被忽视的热带病，感染了2.4亿人。没有疫苗，只有一种药物，这就需要新的治疗靶标。致病因子血吸虫是血管内寄生虫，以血液和产卵为食，从而导致病理。人们血吸虫的各种组织的功能了解甚少，这阻碍了对治疗靶标的识别。

2020年9月25日，美国德克萨斯州西南医学中心James J. Collins III团队（George Wendt为第一作者）在Science 在线发表题为“A single-cell RNA-seq atlas of Schistosoma mansoni identifies a key regulator of blood feeding”的研究论文，该研究使用单细胞RNA测序（RNA-seq），可以鉴定来自成人血吸虫的43642个细胞，并鉴定出68个不同的细胞群，包括维持该寄生虫消化肠的专门干细胞。这些干细胞表达hnf4基因，这是肠道维持，血液喂养和体内病理所必需的。这些数据共同提供了对该重要病原体器官系统的分子洞察力，并确定了潜在的治疗靶标。

另外，2020年9月25日，美国德克萨斯州西南医学中心James J. Collins III团队（Wang Jipeng为第一作者）在Science 在线发表题为“Large-scale RNAi screening uncovers therapeutic targets in the parasite Schistosoma mansoni”的研究论文，该研究描述了成人曼氏血吸虫中的大规模RNA干扰（RNAi）筛选，该筛选检查了2216个基因的功能。该研究确定了261个具有影响神经肌肉功能，组织完整性，干细胞维持和寄生虫存活的表型基因。利用这些数据，对具有抗寄生虫活性的化合物进行了优先排序，并发现了一对蛋白激酶（TAO和STK25），它们可以协同维持肌肉特异性信使RNA的转录。这些激酶中的任何一种的丧失都会导致蠕虫死亡。这些研究可能有助于加速治疗的发展，并促进对这些被忽视的寄生虫的研究。

最后，Timothy J. C. Anderson等人在Science 发表题为“Transformative tools for parasitic flatworms”的点评文章，系统总结了这2项研究成果。

全球，尤其是在资源贫乏的国家，寄生虫感染了超过10亿的人。寄生虫感染会导致贫血和发育迟缓，并阻碍儿童的认知发育，影响免疫力和过敏反应的发展，增加对HIV的易感性和向AIDS的发展，并导致许多阻塞性疾病。全世界每年血吸虫的感染超过2亿人，并导致广泛的发病率和20万多人的死亡。

减少血吸虫病的感染和病理依赖于50年前开发的吡喹酮（PZ）药物的常规靶向。但是，吡喹酮治疗通常会使30％的人对血吸虫产生抗性，并且该药对幼虫无效。这使得依赖吡喹酮单药治疗存在风险，因此需要新的干预措施来替代吡喹酮或与吡喹酮联合使用。

幸运的是，使用啮齿动物和蜗牛宿主可以轻松地在实验室中维持血吸虫的整个生命周期，尤其是曼氏血吸虫。Wang等人和Wendt等人利用基因组信息来开发两种功能强大的方法来探测血吸虫生物学：分别进行大规模RNA干扰（RNAi）筛查和单细胞基因表达图谱。作者不仅证明了将这些方法应用于曼氏血吸虫的可行性，而且他们还进行了广泛的功能分析以揭示血吸虫生物学的特征。

Wang等人靶向约2320个血吸虫基因的表达，其中195个对血吸虫附着至关重要，而66个对干细胞维持至关重要。他们还鉴定了许多对于成年生存能力和发育至关重要的基因。尽管功能性RNAi筛查发现一长串必需基因，但是Wang等人通过检查与现有化合物的可药用性列表对基因进行优先排序。这样就可以对涉及泛素蛋白酶体系统（p97）和肌肉发育（TAO和STK25激酶）的蛋白质进行实验验证。从美国食品药品监督管理局批准的分子库中鉴定出宿主毒性有限的小分子抑制剂，这为药物开发提供了动力。令人鼓舞的是，这些小分子的治疗导致体内血吸虫死亡。

Wendt等人通过创建血吸虫成虫的单细胞图谱，详细描述了血吸虫的身体结构和发育。分辨率很高，有68个细胞种群映射到血吸虫的几乎所有已知组织，并且使用原位杂交方法和电子显微镜描述了不同细胞谱系的空间分布。这项描述性工作产生了许多诱人的观察结果，将激发未来的功能和细胞生物学分析。详细的功能分析显示，肝细胞核因子4（hnf4）基因不仅在肠道发育中而且在喂养和产卵中都起着核心作用。这项研究表明肠道发育是干预的关键点，可导致成年个体大小和产卵量减少，从而消除了卵引起的血吸虫病。

总之，这两项工作为血吸虫的生物学研究及治疗血吸虫病奠定了基础。

原始出处：
[1]George Wendt,Lu Zhao,Rui Chen,et al.A single-cell RNA-seq atlas of Schistosoma mansoni identifies a key regulator of blood feeding.Science.25 Sep 2020:Vol. 369, Issue 6511, pp. 1644-1649DOI: 10.1126/science.abb7709

[2]Jipeng Wang, Carlos Paz, Gilda Padalino, et al.Large-scale RNAi screening uncovers therapeutic targets in the parasite Schistosoma mansoni.Science . 25 Sep 2020:Voal. 369, Issue 6511, pp. 1649-1653DOI: 10.1126/science.abb7699

[3]Timothy J. C. Anderson, Manoj T. Duraisingh.Transformative tools for parasitic flatworms.Science 25 Sep 2020:Vol. 369, Issue 6511, pp. 1562-1564DOI: 10.1126/science.abe0710