中国糖原累积性肌病诊治指南（二）
2016-07-26 神经病学分会 神经科空间
Ⅲ型糖原累积病(glycogen storage disease type Ⅲ，GSD Ⅲ)GSD Ⅲ型又称糖原脱支酶缺乏症(glycogen debrancher deficiency)或Cori-Forbes病(Cori-Forbes disease)。GSD Ⅲ型是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体1p21上的AGL(amylo-1，6-glucosidase，淀粉-1，6-葡萄
Ⅲ型糖原累积病(glycogen storage disease type Ⅲ，GSD Ⅲ)
GSD Ⅲ型又称糖原脱支酶缺乏症(glycogen debrancher deficiency)或Cori-Forbes病(Cori-Forbes disease)。
GSD Ⅲ型是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体1p21上的AGL(amylo-1，6-glucosidase，淀粉-1，6-葡萄糖苷酶)基因突变，影响淀粉-1，6-葡萄糖苷酶(amylo-1，6-glucosidase，AGL)和寡聚-1，4→1，4葡聚糖转移酶(oligo-1，4-1，4-glucantransferase)的活性，导致糖原支链不能被分解，使大量带短支链的形态结构异常的极限糊精在患者的肝脏和(或)骨骼肌、心肌中堆积。
根据受累组织和酶学分析结果，将GSD-Ⅲ分为a、b、c、d 4个亚型，其中Ⅲa型最常见，约占80%，同时累及肝脏和肌肉；Ⅲb型仅累及肝脏，其他类型较少。
一、临床表现
GSD-Ⅲa型是儿童中比较常见的GSD，发病率存在地域差异，临床表现随年龄增长而变化。
婴儿期：表现反复低血糖，易饥饿，低血糖抽搐发作或意识障碍，可有鼻出血，严重的有心脏增大，肝肿大，肌张力低，多在4岁内死亡。
儿童期：以肝病和低血糖为主，所有患儿均有肝功能异常和肝肿大，饥饿易诱发低血糖，严重的可伴抽搐，其他还可伴有高脂血症、酮症，生长发育迟滞，身材矮小或骨龄落后，体重偏低。半数患儿可有轻度肌病，表现为乏力和易疲劳，肌张力低，运动发育迟缓，心肌病表现轻或无症状。青春期后肝脏逐渐缩小，甚至恢复正常大小，但少数患者远期可能出现肝硬化、肝功能衰竭、肝脏腺瘤、肝细胞癌。
成人期：异质性较大，可在幼年期以肝肿大和低血糖为主，随着年龄增长，肝脏症状和低血糖发作逐渐减轻，而渐出现肌病症状；也有患者无幼年肝损表现，仅在成年期出现缓慢进展四肢远端或近端肌无力和萎缩，可累及躯干肌，少数可有肌肉肥大或假性肥大，一般无运动相关的易疲劳、肌痛、横纹肌溶解等症状。多数成人患者在临床上的心肌病表现并不明显，但心电图和超声心动图存在异常，左室肥厚比较常见，少数出现心房、心室扩大和心功能不全。部分患者可伴发肝功能衰竭、肝硬化、轴索性周围神经病、多囊卵巢，骨密度减低等[34,35,36,37]。
二、实验室检查
1．血清肌酸激酶不同程度升高，多为轻-中度升高，少数呈重度升高，婴幼儿期肌酸激酶可正常。低龄患儿常反复出现空腹低血糖，餐后血糖正常。此外还可伴有肝功能异常、高脂血症、代谢性酸中毒。血乳酸和尿酸水平基本正常。
2．胰高血糖素或肾上腺素刺激试验异常：饥饿状态下，应用胰高血糖素或肾上腺素刺激不能使血糖水平上升，而餐后2～3 h重复应用胰高血糖素或肾上腺素刺激，1 h后血糖升高至正常水平[38]。
3．肌电图：多数患者可发现肌源性损害，可有自发电位和CRDs。少数患者神经传导检测提示轻度轴索性损害。
4．多数患者心电图异常，提示左室肥厚、ST-T波低平、传导异常。部分患者超声心动图可发现心室壁均匀增厚、心室增大。超声检查可发现肝肿大。
5．肌肉活检：肌纤维浆膜下大片空泡，PAS染色阳性，可被淀粉酶消化。电镜下肌纤维内大片糖原颗粒聚集，可见短支链状糖原颗粒[34]。在同一肌群的不同肌束受累程度可有所不同，肌纤维内糖原累积和肌纤维破坏的程度与临床上肌无力表现不一定平行。个别报道存在心肌空泡样改变和血管壁增厚[39]。
6．生化检测：肝脏和骨骼肌中GDE酶活性明显降低，但酶活性与临床严重程度无明显相关性。肝脏和肌肉组织中糖原含量明显增高[40]。
7．AGL基因检测：AGL基因全长85 kb，含35个外显子，已发现数十种AGL基因致病性突变，纯合突变或复合杂合突变，突变异质性大，不同种族和地域人群突变类型存在差异。尚未发现基因突变类型与临床表型和酶活性有明确的相关性[41]。
三、诊断依据
1．临床特点：自幼发现肝肿大，反复出现空腹低血糖，伴或不伴轻度无力，青春期后肝肿大减轻，低血糖发作减轻，肌病表现逐渐明显。
2．胰高血糖素或肾上腺素刺激试验：空腹给予胰高血糖素或肾上腺素刺激后血糖无明显上升；餐后2 h给予胰高血糖素或肾上腺素刺激后血糖明显升高。
3．血清肌酸激酶水平升高，婴幼儿期肌酸激酶可能正常。
4．肌电图提示肌源性损害，伴或不伴有神经传导异常。
5．肌肉活检：肌纤维浆膜下大片PAS阳性空泡，可被淀粉酶消化；电镜下肌纤维内大片糖原颗粒聚集，可见较多短支链状糖原颗粒。
6．AGL基因检测：发现AGL基因致病突变有助于疾病的确诊；有些病例仅依据基因筛查尚不能确诊，需要生化学检测组织中GDE酶活性[42]。
四、鉴别诊断
1．临床鉴别：Ⅲa型的低龄患儿主要需要与GSDⅠ型相鉴别，Ⅰ型患儿低血糖的程度更严重；低血糖伴血乳酸增高，口服葡萄糖后血乳酸水平明显下降；高尿酸血症；不伴肌酶升高；胰高血糖素或肾上腺素刺激试验、酶活性检测和基因筛查可以帮助鉴别。以肝肿大为主的患儿需要与其他遗传代谢性疾病相鉴别。
2．以肌病为主要表现的儿童需要与先天性肌病相鉴别；成人需要与GSDⅡ型、Ⅳ型和其他慢性神经肌肉病相鉴别，注意婴幼儿及儿童期的病史和肝脏超声检查可能提供鉴别诊断的线索。
3．肌肉病理上需要与其他类型的GSD相鉴别，酶组织化学染色有助于鉴别Ⅴ型、Ⅶ型等。
五、治疗
1．尚无酶替代治疗。
2．对婴儿和儿童患者可通过采用小量多次喂食复合碳水化合物和高蛋白食物预防饥饿诱发的低血糖，注意睡前喂食，对严重的患儿甚至需要持续泵入食物，从而避免低血糖导致的组织损害。
3．婴幼儿尽早开始食用适量的生玉米淀粉，维持血糖尽量平稳，但不宜过量。
4．青少年和成人养成规律的高蛋白-低复合碳水化合物饮食习惯，避免单糖饮食，避免长时间禁食或饥饿，可以在睡前加餐高蛋白食品，如低脂牛奶或蛋白粉等。避免饮酒等容易诱发低血糖的因素；需要警惕使用β-阻滞剂可能会诱发低血糖；他汀类等降脂药有可能诱发肌肉损害加重。
5．适量的运动可能对患者有益，建议定期进行运动评估，根据运动后的血糖情况、心脏功能、骨关节情况等调整运动量和运动方式。
6．定期复查心电图和超声心动图，及时发现心肌受累情况和进行必要的治疗。
7．当患者发展为晚期的肝硬化或肝细胞癌，可考虑肝移植，但Ⅲa型病变弥散，很少有患者从中获益[42,43]。
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