JCO：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗治疗 EGFR 或 ALK 突变非小细胞肺癌患者的 III 期随机研究

EGFR或ALK突变型NSCLC一线治疗采用相应的TKI效果良好，但几乎所有患者最终会对TKI产生耐药性。单独使用免疫检查点抑制剂或联合化疗在EGFR突变型NSCLC中效果不佳。VEGF抑制剂可能增强化疗免疫治疗的活性，提高淋巴细胞向肿瘤微环境的运输，逆转VEGF介导的免疫抑制，并观察到间接抑制EGFR通路的效果。IMpower150研究亚组分析显示，在EGFR突变型NSCLC中，抗PD-L1抗体联合抗血管生成治疗可提高疗效。近期发表在《journal of clinical oncology》上的一项研究旨在验证IMpower150研究中的四药联合方案在EGFR或ALK突变型NSCLC患者中的疗效和安全性。

方法：该研究采用多中心、开放标签、随机对照试验，患者按照2：1的比例被随机分配到ABCP组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂）或PC组（培美曲塞+铂类）。患者需要具有EGFR或ALK激活突变，且先前至少接受过一次TKI治疗并出现进展。可入组的患者具有至少一个可测量的肿瘤病灶、ECOG评分0-1，以及无症状脑转移。主要终点是无进展生存期，次要终点包括总生存期、客观缓解率、反应持续时间、1年和2年的无进展生存率和总生存率。

1.人群和基线特征

研究最终入组了228例患者，其中215例为EGFR突变患者，13例为ALK重排患者。这些患者被以2:1的比例随机分配到ABCP组或PC组。纳入患者为Ⅳ期非小细胞肺癌患者，具有EGFR或ALK激活突变，先前接受过至少一次TKI治疗并出现进展，具有至少一个可测量的肿瘤病灶、ECOG评分0-1，以及无症状脑转移。大多数患者为女性(56.1%)和从不吸烟者(62.7%)，42.7%的患者存在脑转移。大多数患者既往接受过EGFR TKI治疗，其中53.9%的患者既往接受过第一代或第二代EGFR TKI治疗，31.1%的患者既往接受过第三代EGFR TKI治疗。34.7%的患者存在获得性EGFR Thr790Met突变。

2.疗效分析

无进展生存期：ABCP组的中位无进展生存期明显优于PC组(8.48个月 vs 5.62个月)。1年和2年无进展生存率：ABCP组的1年和2年无进展生存率明显高于PC组(分别为0.36 vs 0.23和0.13 vs 0.09)。客观缓解率：ABCP组的客观缓解率明显高于PC组(69.5% vs 41.9%)。总生存期：两组的总生存期无显著差异(20.63个月 vs 20.27个月)。肿瘤体积变化：ABCP组的肿瘤体积减少百分比明显高于PC组(43.8% vs 26.0%)。亚组分析：在亚组分析中，ABCP组对EGFR Leu858Arg突变和没有获得性EGFR Thr790Met突变的患者无进展生存期改善。

3.安全性分析

ABCP组和PC组的不良反应发生率分别为96.7%和75.7%。两组的严重不良反应发生率分别为21.9%和1.4%。ABCP组3级及以上治疗相关不良反应发生率高于PC组(35.1% vs 14.9%)。在ABCP组中，最常见的治疗相关不良反应为周围神经病、脱发和肌肉痛。在PC组中，最常见的治疗相关不良反应为恶心。ABCP组免疫相关不良反应大多数为1-2级，3级占6.6%，4级占1.3%。ABCP组中，有3例治疗相关死亡，均因肺炎和脑栓塞所致。该研究的ABCP组安全性特征与既往报道一致，未发现新的安全性信号。

结论

ABCP方案(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂)显著延长EGFR或ALK驱动基因突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期，无进展生存期中位数由5.62个月延长至8.48个月，无进展生存期风险降低38%。ABCP方案客观缓解率显著高于PC方案(培美曲塞+铂类)，分别为69.5%和41.9%。ABCP方案肿瘤体积变化百分比显著高于PC方案。尽管ABCP方案无进展生存期显著延长，但两组的总生存期无显著差异。ABCP方案的安全性特征与既往报道一致，未发现新的安全性信号。后续治疗对两组生存期的影响尚需进一步观察。该研究首次证实抗PD-L1抗体联合抗血管生成药物和化疗在EGFR或ALK靶向治疗失败的NSCLC患者中显示出临床获益。

原始出处

Park S, et al. 2023. Phase III, Randomized Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Patients With EGFR- or ALK-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04). Journal of Clinical Oncology:JCO.23.01891.