个体化用药：药物基因 vs 血药浓度监测

个体化用药

人生而不同，药物反应也存在明显个体差异，同一疾病、同一人群采用相同的药物和剂量，部分患者得到有效治疗，而另一部分患者可能疗效不佳，甚至发生严重不良反应。因此，临床推荐进行个体化用药。

药物从进入机体到发挥疗效，包括两个关键环节：一是机体对药物的处置，即药物在生物体内吸收、分布、代谢、排泄的过程，我们称之为药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)；二是药物对机体的作用，即药物与靶点相互作用引起机体生化、生理学和形态学变化，从而产生疗效的过程，即为药效学 (pharmacodynamics,PD)，这一过程可能同时伴有药物不良反应发生。药物的PK/PD受个体许多因素的影响，如生理、病理、遗传、环境、饮食、合并用药、肝肾疾病史、烟酒嗜好等等，这些因素相互联系、相互影响，共同导致了药物反应复杂的个体差异性。

目前，主要的个体化用药方案有两种：药物基因检测和血药浓度监测。这二者之间的异同是什么呢？

血药浓度监测（TDM）

血药浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是指通过测定患者血液中的药物或其代谢物的浓度，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制定适合患者的个体化给药方案，其核心是实现药物治疗方案个体化。

血药浓度监测适用范围：血药浓度监测通常只用于治疗窗窄、毒性强、服药周期长、服药后个体差异大的药物。它们具有下列特点：

1）安全范围窄，治疗浓度范围与中毒浓度很接近，如地高辛。
2）药物无一明显的、可观察的治疗终点或指标，无及时的、易观察的、可预知疗效的临床指标去调整剂量，如抗癫痫药物丙戊酸、苯妥英、卡马西平等。
3）剂量和药物作用之间的关系不可知，同一剂量，不同患者可出现有效、无效、中毒等不同反应，如苯妥英。
4）药物中毒与无效时对患者都有很大损害，如抗排异药物如他克莫司和环孢素。
5）药物血药浓度与临床作用、中毒之间有一个较好的关系。

常见需要血药浓度监测的药物：

• 抗肿瘤药物：紫杉醇、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶

• 抗感染药物：伏立康唑、万古霉素、庆大霉素、阿米卡星

• 免疫抑制剂：他克莫司、环孢素、西罗莫司、霉酚酸

• 抗癫痫药物：丙戊酸、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥

• 抗精神分裂药物：阿立哌唑、利培酮、喹硫平、氯氮平、奥氮平

• 抗抑郁药物：西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、阿米替林

• 强心苷类药物：地高辛

• 平喘类药物：茶碱

血药浓度检测主要方法，包括质谱法、色谱法、化学发光法、免疫层析法、均相免疫法等。

血药浓度监测的局限性

血药浓度作为反映药效的间接指标，只反映某一时刻患者的药动学特征，不能够代表药效。血药浓度监测有自身的局限性，原因是：血药浓度检测的是药物总浓度(药物总浓度=蛋白结合型药物浓度+游离型药物浓度)，而发挥药效的是游离型药物；血液中药物浓度的变化有时与药物在靶组织中的浓度变化不一致；药效不仅仅与药物浓度有关，还与靶组织中受体的敏感性、受体密度、其周围的pH及电解质浓度有关。因此，血药浓度监测结果的解读和应用应始终结合其他临床指标。

药物基因（PGx）

药物基因是指人体与药物代谢和药物反应相关的基因，主要包括药物代谢酶基因、药物转运体基因和药物靶点基因。药物体内代谢、转运及药物作用靶点的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和靶组织对药物的敏感性，导致药物反应性（包括药物的疗效和不良反应）的个体差异。对患者药物代谢酶、药物转运体及作用靶点的基因多态性进行检测，在用药前了解患者对药物的代谢能力及敏感性，有助于选择合适的药物与剂量，增加初始给药治疗的效果，提高用药的安全性和有效性。

药物基因检测适用范围：药物疗效或不良反应受遗传多态性影响显著的药物，如氯吡格雷、华法林、卡马西平、别嘌醇、西酞普兰、苯妥英、奥卡西平、他克莫司等。

常见的需要药物基因检测的药物：

• 抗凝药物：华法林、氯吡格雷、阿司匹林

• 降脂药物：辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀

• 降压药物：氯沙坦、厄贝沙坦、硝苯地平、氢氯噻嗪、美托洛尔、依那普利、卡托利

• 抗心绞痛药物：硝酸甘油

• 免疫抑制剂：他克莫司、环孢素

• 抗肿瘤药物：氟尿嘧啶、伊立替康、巯基嘌呤、巯唑嘌呤

• 抗抑郁药物：西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、阿米替林

• 抗精神分裂药物：阿立哌唑、利培酮、喹硫平

药物基因主要检测方法，包括Sanger测序法、基因芯片法、原位杂交法、PCR法、高通量测序法、质谱法等。

药物基因检测的局限性

药物基因检测结果仅能评价人体遗传差异对药物可能的影响，如药物代谢快或者代谢慢、药物是否出现不良反应、药物疗效好或者差等。但是，不能评估其他原因导致的药物反应差异，如合并用药、肝肾功能、烟酒等影响因素。同时，药物基因检测结果不能代表最终药物临床疗效，仅仅是患者可能的药物反应。因此，药物基因检测结果的解释与应用应与具体临床表现相结合。

药物基因 vs 血药浓度监测 常见问题

1、药物基因与血药浓度有什么异同？

相同：药物基因和血药浓度都是个体化用药的手段，通过检测评估药物的安全性、有效性，制定个体化的给药方案。

不同：①检测对象不同，药物基因检测人体遗传基因的多态性，血药浓度检测药物及其代谢物在体液中的实时浓度；②检测时间不同，药物基因检测可以在用药前、用药后（分析药物疗效不佳原因），血药浓度检测只能在用药后特定时间；③检测方法不同，药物基因检测采用SANGER法、PCR法、原位杂交法、基因芯片法等各种基因检测技术，血药浓度检测采用化学发光法、免疫层析法、质谱法、色谱法、均相免疫法等；④用药指导不同，药物基因检测结果可以指导药物选择、剂量调整，血药浓度检测结果仅可指导检测药物的剂量调整。

2、做了血药浓度检测是不是就没必要做药物基因了？

不是的，血药浓度检测的是药物在血液中的浓度，药物浓度不代表具体疗效，即使药物浓度在合适的范围内药物疗效也可能出现差异。如抗癫痫药物卡马西平，HLA-B*1502等位基因携带者使用卡马西平后，出现重症多行性红斑和中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤反应的危险显著升高，需要严禁服用卡马西平。因此，并不是说做了血药浓度检测就没必要做药物基因，需要根据具体药物来进行判断。

3、药物基因是否能替换血药浓度检测？

不能。药物基因可以对药物体内代谢能力、药物应答情况进行预测，但是不代表临床真实结果，特别是对药物代谢能力预测时，还受到合并药物、年龄、体重、肝肾功能等因素影响。如度洛西汀主要通过CYP1A2酶代谢，基因检测显示CYP1A2基因正常代谢型，患者服药后疗效低于预期，血药浓度检测显示药物浓度偏低，分析发现可能与患者大量吸烟有关，吸烟可以导致度洛西汀生物利用度降低约三分之一。因此，药物基因不能完全替换血药浓度监测，必要时需要二者配合使用。

4、怎么联合使用药物基因、血药浓度检测最合理？

①用药前，通过药物基因组学对患者进行基因分析，明确不同人群的基因差异，制订初步给药方案：先选定药物、初始剂量；

②用药后，通过血药浓度监测对相应给药方案进行调整与修正，使药物浓度维持在治疗浓度范围内（再调整剂量）。