Science Advances：宋相容团队开发锰基LNP-mRNA疫苗，增强mRNA表达并提高免疫原性，更好预防新冠突变株
2022-12-29 生物世界 生物世界 发表于上海
目前已有多种疫苗被批准用于预防COVID-19，其中包括两款mRNA疫苗，分别是辉瑞/BioNTech开发的Comirnty（BNT162b2），以及Moderna开发的Spikevax（mRNA-1
目前已有多种疫苗被批准用于预防COVID-19，其中包括两款mRNA疫苗，分别是辉瑞/BioNTech开发的Comirnty（BNT162b2），以及Moderna开发的Spikevax（mRNA-1273）。mRNA疫苗具有免疫原性高、生产速度快、成本低等独特优势，在抗击COVID-19大流行中发挥了极其有效的作用。
然而，层出不穷的SARS-CoV-2突变株，例如当前的主要流行株Omicron，它们的免疫逃逸对现有的mRNA疫苗构成了重大挑战。因此，开发更有效的针对新型新冠突变株的mRNA疫苗势在必行。
抗原呈递细胞（APCs），例如树突状细胞（DCs）的高效抗原呈递是mRNA疫苗高效发挥作用的前提，这需要足够的蛋白翻译和APCs成熟。此外，成熟DC上高表达的共刺激分子为未成熟T细胞的激活提供了次要信号，佐剂可促进DC成熟，上调DC共刺激分子表达。因此，佐剂的共递送是增强mRNA疫苗免疫效果的有效策略。
近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室宋相容团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Manganese-coordinated mRNA vaccines with enhanced mRNA expression and immunogenicity induce robust immune responses against SARS-CoV-2 variants 的研究论文。
该研究以新型可电离脂质（IC8）为基础，引入干扰素基因刺激因子（STING）的激动剂锰（2价Mn离子），构建了具有高免疫原性的新型mRNA递送系统——IC8/Mn-LNP。首次证实了Mn不仅能通过激活STING通路促进抗原呈递细胞（APC）的成熟，还能通过促进溶酶体逃逸来提高mRNA表达。
该研究还使用IC8/Mn-LNP递送了新冠突变株Delta或Omicron的全长刺突蛋白的mRNA序列，这两种mRNA疫苗均有到了针对Delta或Omicron的大量特异性IgG反应，还表现出较强的对新冠假病毒病毒的中和能力、Th1细胞偏向性免疫应答，且安全性较好。
这项研究表明，新型mRNA递送系统——IC8/Mn-LNP在开发Mn协同增强的mRNA疫苗方面具有很大潜力，具有较强的免疫原性和良好的安全性。
佐剂的共递送是增强mRNA疫苗免疫效果的有效策略。Toll样受体（TLRs）和干扰素基因刺激因子（STING）的激动剂，已经作为佐剂应用于mRNA疫苗。然而，TLR激动剂会引起严重的细胞因子风暴，这限制了其临床应用。STING激动剂作为佐剂使用时会诱导相对低水平的局部和全身炎症。
2019年9月，苗蕾等人在 Nature Biotechnology 期刊发表论文，开发了一个可电离脂质文库，作为mRNA递送载体，通过激活STING通路促进mRNA在体内的递送并增强抗肿瘤效果。
锰（Mn）是许多生理过程中必不可少的元素，能够通过直接激活cGAS来刺激STING通路，但Mn是否能增强mRNA疫苗的免疫效果尚不清楚。
递送系统能够保护mRNA免于被快速降解，并帮助其被细胞摄取并释放，这对于mRNA在体内的高效表达必不可少。脂质纳米颗粒（LNP）在目前唯二获批的mRNA新冠疫苗中表现出良好的疗效和安全性。
2022年7月，宋相容团队在 Advanced Functional Materials 期刊发表研究论文，发现LNP中的可电离脂质会显著影响mRNA表达，与Moderna公司的mRNA疫苗的LNP中使用的单一氮原子的可电离脂质相比，具有多个叔氨基氮原子的可电离脂质可显著增强mRNA疫苗的免疫原性，可引发了强大和持久的体液免疫反应。
在这篇发表于 Science Advances 的最新研究中，宋相容团队设计并构建了含有锰（Mn）和新型可电离脂质（IC8）的新型脂质纳米颗粒——IC8/Mn-LNP。
研究团队将IC8/Mn-LNP用于对mRNA的递送，然后评估其装载编码SARS-CoV-2突变株全长刺突蛋白（S蛋白）的mRNA（IC8/Mn@S）后的免疫原性，及其对SARS-CoV-2突变株的防护机制。
锰（Mn）通过促进溶酶体逃逸提高mRNA表达，并通过激活STING通路刺激抗原呈递细胞（APCs）成熟。此外，IC8/Mn@S在最佳剂量下 (Mn：mRNA=1:1）诱导出对新冠突变株Delta和Omicron的强效、持久的IgG抗体。
这项研究表明，新型mRNA递送系统——IC8/Mn-LNP在开发Mn协同增强的mRNA疫苗方面具有很大潜力，具有较强的免疫原性和良好的安全性，具有很好的临床应用前景。
论文链接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq3500
2. https://www.nature.com/articles/s41587-019-0247-3
3. https://doi.org/10.1002/adfm.202204692
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