长链非编码RNA在胶质瘤的研究进展
2017-02-27 殷实，杜文众，蒋传路，哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科 中国微侵袭神经外科杂志
自1990年推出全球人类基因组计划之后，研究获悉全部人类基因组信息，并主要研究编码基因在疾病发生的作用机制，但人类基因组中仅包含约20000个编码蛋白质的基因，并不能完全解释人类复杂的生理行为和进化过程，其可能主要由非编码RNA进行调节，其中除microRNA外，长链非编码RNA（lncRNA）近年成为研究重点。
自1990年推出全球人类基因组计划之后，研究获悉全部人类基因组信息，并主要研究编码基因在疾病发生的作用机制，但人类基因组中仅包含约20000个编码蛋白质的基因，并不能完全解释人类复杂的生理行为和进化过程，其可能主要由非编码RNA进行调节，其中除microRNA外，长链非编码RNA（lncRNA）近年成为研究重点。
1.lncRNA概述
lncRNA为长度超过200bp的非编码RNA。lncRNA既往被认为是RNA聚合酶Ⅱ转录的副产物、基因转录产生的“噪音”或克隆伪迹。但最近研究表明：lncRNA在胚胎多功能性，细胞分化与生物进程以及各种疾病发生过程中均起到调控作用。lncRNA参与入核、剪切、表观遗传修饰、RNA降解和翻译等生物进程，根据其作用形式和在细胞中行使的不同功能，主要分以下几类：①介导信号通路；②分子诱饵；③指导核糖体蛋白复合物的合成；④组建蛋白质络合物的形成。
lncRNA在基因表达中所起诸多功能决定其具有广泛多样性。在肿瘤相关研究发现lncRNA表达功能紊乱与肿瘤的发生、增殖、迁移与侵袭等有关。
2. lncRNA在神经胶质瘤的研究进展
胶质瘤是中枢神经系统中最常见原发性脑肿瘤。胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）又是其中恶性程度最高的一种，中位生存期少于15个月。基因组研究显示GBM携带多种分子与遗传信息改变，如MGMT启动子区甲基化等。而研究发现lncRNA在多种中枢系统疾病（包括胶质瘤）的病理生理及转归中起关键作用。本研究列举几种与胶质瘤发生、发展密切相关的lncRNA。
2.1 HOTAIR
在多种原发性和转移性肿瘤细胞中，HOX转录反义RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）的表达水平上调，而将其敲除后细胞恶性转化趋势会得到明显缓解。在GBM中HOTAIR表达量明显升高，与不良预后相关，HOTAIR通过表观修饰调控基因表达，参与肿瘤发生、发展过程，可通过促进DNA甲基化来抑制PTEN基因，抑制抗增殖、促凋亡基因GFD15表达；还可与甲基转移酶PRC2和赖氨酸特异性去甲基化酶协同调控基因表达，促进肿瘤发生。
抑制HOTAIR可使胶质瘤细胞周期阻滞，侵袭能力降低。HOTAIR表达由cmyc激活进而推进肿瘤发展，与胶质瘤分级、分子亚型和预后相关，并被认为是影响胶质瘤预后的一个独立因素。随着近年对HOTAIR在胶质瘤中机制研究的深入，发现HOTAIR可在胶质瘤中扮演更多角色，抑制细胞中HOTAIR表达，可能为胶质瘤治疗提供一个新方法。
2.2 CRNDE
结直肠肿瘤差异表达基因（colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE）位于人染色体16q12.2，在发现之初被认为是一种在结直肠癌高表达且具有生物标记功能的lncRNA，随后发现其是在胶质瘤中表达量上调程度最高的lncRNA。CRNDE与肿瘤分级、肿瘤细胞生长与迁移密切相关。与HOTAIR相似，CRNDE可通过调控表观遗传修饰影响基因表达，如组蛋白甲基化。
最新研究报道：CRNDE可通过与miRNA和多种信号通路相互作用，调控胶质瘤干细胞，且与胶质瘤干细胞表型相关的表皮生长因子（EGFR）基因扩增关系密切。由于EGFR表达程度与肿瘤分化程度呈负相关，而CRNDE高表达的胶质瘤中发现EGFR受体过度表达，由此表明：其与EGFR通路调控胶质瘤干细胞之间具有密切关系。
2.3 H19
H19是一个位于染色体11p15.5的父系印记基因，在人类和啮齿动物胎盘中高表达，在进化中高度保守，出生后即处于失活状态，但在大多数组织类型来源的肿瘤中重新表达。H19编码1条约2.3kb长且不包含任何已知开放阅读框的转录本。与其他mRNA一样，H19通过核糖核酸聚合酶Ⅱ转录运送到胞质内。
近年研究发现：H19在几种不同的人类脑肿瘤中有着不同作用：脑膜瘤中存在H19基因缺失，而在髓母细胞瘤内发生H19双等位基因表达。H19及其衍生物miR-675与胶质瘤病理分级呈正相关，miR-675还可通过钙连蛋白13影响肿瘤侵袭。此外，H19还可调节在星形胶质细胞瘤形成过程中起关键调控作用的信号蛋白GLI1，而GLI1又与肿瘤细胞增殖侵袭、病理级别和复发率呈正相关。
2.4 MEG3
MEG3（Maternally Expressed Gene 3）位于染色体14q32.2，是1个长度约1.6kb长链非编码印记基因。与前述诸多lncRNA不同，MEG3是一种在正常脑组织高表达且能够延长GBM病人生存期的肿瘤抑制lncRNA。MEG3是胶质瘤发生、发展过程的重要调节因子，其表达能够抑制胶质瘤细胞生物学行为。过表达MEG3可通过阻碍MDM2与p53相互作用，从而抑制胶质瘤细胞增殖、促进细胞凋亡。此外，在MEG3基因敲除小鼠中，证实其可通过VEGF通路调节大脑血管生成，并在临床一些无功能垂体腺瘤中发现MEG3表达失活。可见，作为胶质瘤中一种肿瘤抑制lncRNA，MEG3仍存在许多潜在功能作用，有待进一步挖掘。
3.目标
lncRNA的治疗鉴于lncRNA在肿瘤中所起的关键性作用，近年研究热点集中于如何通过调节其表达，达到抑制肿瘤的目的。目前，主要方法是通过靶向RNA方式调节肿瘤细胞中lncRNA表达，修改其结构或成熟序列。在表达调节中最常见的方法是以siRNA和shRNA为代表的RNA干扰（RNAi）技术，两者均表现出良好的特异性和抑制效率，且均合成简单，可经多种化学修饰加强药物稳定性，通过与基因治疗技术相结合，从而得到对于目标lncRNA稳定持久的抑制作用，已成为现阶段最流行的肿瘤研究治疗方法。然而大部分lncRNA定位于细胞核，所以相对于mRNA，siRNA对lncRNA结合可能会十分有限。
当lncRNA二级结构或核苷酸序列不适用siRNA时，可应用其他方法，如反义寡核苷酸（ASOs）、核酶或脱氧核酶等直接作用于目标lncRNA。由于他们更高的特异性和更低的脱靶效应，使其相比于siRNA有更多优势。最近研究发现，在小鼠肺癌中针对lncRNA肺腺癌转移相关转录因子1应用ASOs能够很好抑制其表达，从而抑制癌细胞生长。随着研究深入，近年已先后提出更多针对lncRNA的治疗方法。
4.总结
目前研究表明：癌细胞转录比我们预期更加复杂。lncRNA异常表达和其所调控的表观遗传学改变在很多疾病，包括肿瘤发生均发挥关键作用。目前已确定一些与不同组织来源肿瘤相关的lncRNA，证明靶向针对相应的lncRNA能够显着抑制肿瘤发展。随着对lncRNA生物学功能及在人类疾病（包括肿瘤）作用的不断深入研究，我们将会对参与癌症发生、发展各关键阶段的lncRNA及其相应分子机制有更全面深入的了解。在此基础上，lncRNA有望成为新的肿瘤治疗靶点。随着生物医药技术改进和RNA干扰在基因治疗中的成功，lncRNA将在癌症治疗中发挥关键作用。
原文出处：
中国微侵袭神经外科杂志2016年6月第21卷第6期
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