刘靖&胡大一：从2013欧洲高血压指南看联合治疗新趋势

在意大利米兰举行的23届欧洲高血压学会（ESH）年度会议上，《2013ESH/ESC动脉高血压管理指南》正式发布。新指南对涉及高血压诊断与治疗的多项内容进行了修改，包括降压目标、降压治疗启动时机、药物联合治疗方案等，对血压测量、心血管整体危险因素评估、生活方式干预、特殊人群治疗及肾脏去神经术等诸多方面进行了详细阐述。

与2007年ESH/ESC指南相比，新指南突出的亮点包括如下几个方面：

一、新指南整体思路调整

1.首次采用了ESC专业指南普遍采用的证据分级系统

即根据推荐的等级分为I、II、III 类；根据证据水平分为入A、B、C三级。

2.强调对心血管及其他疾病的整体危险因素进行评估

鉴于大多数高血压患者伴有器官损害、糖尿病及其他心血管危险因素，使得未来发生心血管事件风险增加，因此在启动治疗前及随访期间需对上述危险因素综合考虑。建议采用欧洲系统性冠心病风险评估（SCORE）模型对个体心血管死亡风险量化评估。

3.强调诊室外血压，即家庭血压监测以及动态血压监测的重要性

新指南明确指出家庭血压监测及动态血压监测在高血压诊断和治疗评估中具有重要作用。尤其重视家庭血压测量在高血压诊断与管理中的作用。与诊室血压相比，诊室外血压与心脑血管事件的相关性更强，而且诊室外血压提供医疗环境外的血压数据，更能反映患者的真实血压水乎。

4.调整降压靶目标值

新指南推荐所有（非老年）髙血压患者，无论低、中、髙危，降压治疗的目标收缩压均为<140mmHg。除糖尿病患者舒张压靶目标值调整到85mmHg外，其他患者舒张压靶目标值均为<90mmHg。而2007年ESH/ESC指南推荐中低危患者的血压控制目标为140/90mmHg，高危患者的血压控制目标为130/80mmHg。

修改降压目标值的原因是目前尚无充足证据支持2007年ESH/ESC指南所推荐的上述两种靶目标值。而80岁以下老年及80岁以上身体健康、意识状态良好的高龄老年高血压患者的目标收缩压调整为140~150mmHg之间。

5.关注特殊人群

新指南特别关注糖尿病、慢性肾脏疾病、年轻、老年、高龄老年、妊娠女性等特殊人群，并对难治性高血压有创治疗方法如肾脏去神经治疗（RDN）等进行了专门论述。

6.重视高血压管理

有别于2007年ESH/ESC指南胃，新指南修订中特别增加了这部分内容。在欧洲，尽管并非全部，多数髙血压患者的诊疗在初级保健机构如全科或社区医学中心进行。新指南建议在高血压管理中引人团队模式，由医师、护士、药师组成治疗小组，必要时纳人不同领域的专科医师如心血管、肾病、内分泌专家以及营养师，并利用现代通讯手段如电话、视频、蓝牙、网络、远程监测等督导血压测量及药物治疗，通过建立和完善高血压患者的电子健康档案系统管理患者，以促进健康、预防事件、提升患者满意度。

欧洲新指南从形式到内容的更新对于未来中国高血压指南的修订以及血压管理具有重要的参考价值。实际上，在2011年公布的《中国高血压防治指南2010》中已经涉及了血压管理的问题。尤其是对社区血压管理的规范化进行了内容、流程、效绩考核三方面的论述。

在国内一些试点社区血压管理的成效已经显现，一些区域性（城市）高血压中心也进行了积极的血压管理模式的探索。但亟须面对的问题是：如何在当前资源配置不均衡、临床药师匮乏、管理手段单一等现实情况下，在更为广泛的社区开展全方位的血压管理？在这方面，ESH已认证的100多家欧洲优秀高血压中心的管理模式和经验可以提供借鉴。

二、治疗仍是血压管理的核心

药物治疗是临床医师最为关注的部分，涉及启动药物治疗的时机与策略两个层面。

1.启动降压药物治疗的时机选择

新指南认为，正常高值血压无需治疗。低~中危的I级高血压患者、年轻的单纯收缩期高血压患者和老年I级高血压患者，降压治疗获益的证据十分有限，甚至缺乏。因而新指南不推荐对正常高值血压及年轻的单纯收缩期髙血压患者进行药物治疗。

这是新指南相对“保守”的部分。而2~3级高血压和高危的I级高血压患者，降压治疗改善预后的临床证据较为充分。因而，与2007年ESH/ESC指南相同，新指南推荐立即启动药物治疗。与英国的高血压指南调低β阻滞剂和利尿剂应用级别的做法不同，新指南对一线降压药物的选择持较为开放的态度，强调降压药物的获益很大程度上取决于其降压作用，而药物的head to head比较试验及荟萃分析并不支持临床常用的五大类降压药物在降压及心血管事件保护方面存在显著差异。

因此，新指南并未就降压药物的选择进行一线、二线、三线等序列性推荐，而是强调个体化治疗，即由医生根据血压水平及亚临床器官损害或临床疾患决定选用哪种药物。

然而，对于药物治疗的策略，在起始采用单药治疗还是联合治疗这一问题上，新指南还是给出了令人耳目一新的答案。其中也不难看出未来联合治疗的新趋势。

2.单药与联合治疗

2003年，2007年ESH/ESC指南和2009年的再评估版本，是相对保守的指南。上述版本均以单药治疗为起始治疗方案，只有在严重高血压患者中，可以采用低剂量联合用药。

目前越来越多的证据显示初始联合治疗可大幅度提高血压控制率、改善依从性，甚至进一步减少事件，因而这种保守策略已发生改变。当前策略是可早期使用联合方案，而且不限于低剂量联合，可以根据具体情况决定是否起始即使用高剂量或者单片复方片剂。新指南允许更早联合治疗。

2007年ESH/ESC指南已经明确指出，无论使用何种降压药物，单一用药只在有限的高血压患者能够有效降低血压，多数患者需两种或以上的药物达到血压控制。因此，问题在于是否应当总是以单药作为初始治疗方法，或在何种情况下考虑以联合用药作为首选的治疗方法。

初始采用单药治疗的明显优势在于单一药物的使用能够明确反映药物的效用以及不良反应。然而其缺点十分明显，即当单独使用一种药物无效或不是十分有效时，找到更加有效而且耐受的药物来替代当前用药的过程可能会颇费周折，从而令治疗依从性大大下降。而起始采用两药联合治疗的优势在大量的临床研究中得以体现。

一项荟萃40多项研究的分析表明，联合两类抗高血压药物的降压幅度超过仅增加单一药物剂量，在初始血压水平较高的患者中联合治疗更容易达到血压的目标值，并且在多次调整药物的过程中更少打击患者的治疗信心，从而提高治疗依从性。

近期研究显示，联合治疗的患者比单药治疗的患者中断服药的几率要低。而联合用药的长期优势在于多种药物的生理和药理协同作用，不仅能够比单药治更多降低血压，减少药物不良反应，甚至带来更大获益。

当然，初始就采用多种药物联合治疗的缺点在于可能其中有某种药物是无效的，难以被及时发现。2007年ESH/ESC指南中提出的在高危或血压基础水平明显增高的患者应早期联合治疗的观点在新指南中得到进一步确认。

在初始治疗过程中，无论单一用药还是联合诒疗，为达到血压目标值，药物剂量可适当增加。如果两种药物联合达到足剂量仍不能达到血压目标值时，可考虑换成另外两种药物联合治疗或者加用第三种降压药物。

但是在难治性高血压的处理中，要根据具体药物反应谨慎增加用药，联合药物中明显无效的或者是效果最小的药物应该被替换掉，而不是仅仅靠逐渐增加药物剂量来控制血压。

上述关于单药及联合治疗优缺点的论述以及联合治疗的策略对于临床实践具有启示意义。包括中国高血压指南在内，既往的指南强调单药治疗血压不达标时叠加第2、第3种甚至更多的药物，但忽视了对联合方案中不合理甚至无效成分的甄别与剔除，导致了药物种类和数量增加，但“事倍功半”——血压下降不显著。在难治性高血压的处理中尤其需要引起重视。

3.优化的联合治疗方案

新指南制定小组的专家在认真审核了不同药物联合治疗获益的临床证据后，提出了优化的联合方案新的推荐，包含血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）+钙通道拮抗剂（CCB）、ACEI+利尿剂、ARB+CCB、血管紧张素D受体阻滞剂（ARB）+利尿剂、CCB+利尿剂5种组合。

除了ARB和CCB的组合（从未在临床结局研究中系统使用过），其他各种联合治疗方案都至少在一个安慰剂或活性药物对照试验中显示出显著获益。在比较同组合的试验中，上述优化的联合方案在不同的人群中进行的研究并未发现获益存在显著差异。

（1）唯一一个直接比较两种联合用药方案的临床试验ACCOMPLISH（收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件）发现，尽管两组的血压差异不大，ACEI-CCB联合相比ACEI-利尿剂联合心血管事件的发病率和死亡率的联合终点更低。该试验结果仍需在后续研究中进一步确认。

在早先的CCB与利尿剂单药为基础治疗的临床试验对比中，并没有试验表明CCB有明显的优越性。ACCOMPLISH试验结果一个可能的解释是RAS系统拮抗剂与CCB联用能够更加有效地降低中心动脉压，但仍有待进一步研究。

（2）β受体阻滞剂-利尿剂联合在LIFE（氯沙坦干预降低高血压终点事件）与ASC0T（盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结局试验）研究中，降低心血管事件的效果不及ARB-利尿剂联合及CCB-ACEI联合。而在其他几个临床试验（如ALLHAT、ST0P-H2、NORDIL等）中与其他用药组合同样有效，在包含SHEP、STOP等三项临床试验中与安慰剂相比更加有效。

但是与其他联合治疗方案相比氺受体阻滞剂-利尿剂联合在易感个体中似乎会引起更多的糖尿病新发病例。因而在新指南中该组合被定义有用但受限（如在糖尿病、代谢综合征患者中）的联合方案。

（3）β受体阻滞剂与CCB联合在2003、2007年ESH/ESC指南中均为优化的联合方案，中国高血压防治指南2010也持相同的立场。理论上上述两种药物联合优势互补、不良反应少。在国内应用较为普遍，尤其是在合并冠心病的患者中。

然而β受体阻滞剂与CCB的联合在高血压患者中获益的证据较少，因而新指南将其视为可以联合但缺乏证据的组合方案。

（4）两种RAS系统措抗剂联用是唯一不被指南推荐的联合方案，众多临床试验支持上述建议。最近在糖尿病患者中进行的ALTITUDE试验结果，验证了在0NTARGET试验当中发现的两种RAS拮抗剂联用会增加终末期肾病的并发症这一结论。

在ACEI或ARB基础上加用肾素抑制剂aliskiren，终末期肾病及卒中病例显著增加，这一试验提前终止。

4.固定剂量的单片复方制剂

2013年ESH/ESC指南中倾向于在联合治疗过程中使用单片复方制剂，减少药片的数量能显著增加患者依从性，有助于更好控制血压，而依从性差在高血压患者中并不鲜见。

单片复方制剂中两种药物不同剂量组合多样化成品的出现一定程度上克服了临床选择灵活性差的缺陷。三种药物固定剂量复方制剂（通常情况下是由一种RAS系统拮抗剂、一种CCB和一种利尿剂组成），甚至包含调脂药物他汀及抗血小板药物阿司匹林的Polypill的有效性在临床研究中得到了验证，从而大大简化的髙血压及相关疾病的治疗。

总之，新指南就治疗策略而言，可以概括为“谨慎而不乏进取”。而对于联合治疗，倾向于早期、优化和简化。比较中国髙血压防治指南2010不难发现，欧洲新指南尽管在联合治疗的原则上与之一致，但在一些关键问题，如启动治疗的时机、降压靶目标、优化的联合策略等的细节处理上，展现出不同程度的差异，充分体现出欧洲高血压学者循证、严谨、求真、务实的态度。

此外，新指南关于血压管理的论述对于未来我国高血压指南的修订具有重要的参考价值。我们应当借鉴欧洲指南制定的经验，结合国情，因势利导、因地制宜，切实做好中国高血压的防治工作。