网络药理学：中药现代化的创新路径
2019-08-03 火石创造 健康号
近年来，网络药理学已成为中医药研究领域的一个前沿和热点，该研究方法能有效预测药物有效成分、作用靶点和毒副作用等，有利于推进中医药现代化的进程。
近年来，网络药理学已成为中医药研究领域的一个前沿和热点，该研究方法能有效预测药物有效成分、作用靶点和毒副作用等，有利于推进中医药现代化的进程。
一、网络药理学的概念及研究方法
网络药理学近年来已成为医药领域，尤其是中医药研究领域的一个前沿和热点，并有望成为衔接中、西医药的一个新的桥梁，有利于推进中医药现代化的进程。
1.中药概述
中药是一个多成分、多作用靶点和多作用途径的复杂系统，中药及其方剂具有多成分、多途径和多靶点协同作用等特点，在防治复杂疾病方面具有其自身的特色和优势。
2.传统中医药研究面临困难
由于缺少适合于分析疾病和中药两方面复杂性的研究方法，目前中医药研究仍面临一些难点，包括中药药效物质基础和作用机制不明确，中医辨证论治、中药药性和方剂配伍等传统理论的科学基础不清晰，以及缺乏科学合理的药效和安全性评价体系等。因此，建立能反映中医药整体特色的研究新策略和新方法，成为中医药现代化的当务之急。
3.网络药理学研发模式应运而生
2007 年，我国学者李梢等[1]在国际上首先报道了中医寒热证生物分子网络和寒热方剂的网络调节效应，并提出基于生物网络的中药方剂研究框架。同年，英国邓迪大学Hopkins提出“网络药理学”(network pharmacology)一词，并将网络药理学作为“下一代药物研发模式”进行阐述。近年来，网络药理学与中医药研究取得了快速的发展，吸引了诸多关注。
网络药理学是在系统生物学与计算机技术高速发展的基础上发展起来的， 基于“疾病-基因-靶点-药物”相互作用网络，系统综合地观察药物对疾病网络的干预与影响，揭示药物协同作用于人体的奥秘。
该研究策略的整体性、系统性特点与中医学从整体的角度去诊治疾病的理论，中药及其方剂的多成分、多途径、多靶点协同作用的原理殊途同归。网络药理学反映了大数据时代生物医药系统性研究的新趋势，适应了中医药对系统性研究方法的迫切需求，并能很好地与我国传统中医药结合而体现原创性。
二、网络药理学相关技术
网络药理学的一般研究流程包括：（1）从文献、数据库和实验数据中抽提药物、八点、蛋白、毒性、副作用等多种要素；（2）将这些要素作为网络中的节点，通过计算节点之间的相互关系，构建网络模型（药物、基因、靶点、药物相互作用的网络）；（3）在此基础上推测各要素间的相互关系，从而研究药物的药理学性质以及相关机制等，为药物潜在靶点预测、毒副作用预测和药物安全性评价提供理论依据和技术支持。
1. 数据库
现有的数据库已为开展网络药理学研究奠定了坚实基础。主要包括：（1）文献数据库，如Pubmed、Medline和OMIM等；（2）药物-疾病相互作用数据库，如Drugbank、PDSP、PubChem、GLIDA和STITCH等；（3）蛋白质相互作用数据库，如MIPS、DIP、MINT、IntAct、BioGRID、HPRD、BIND等；（4）通路数据库，如KEGG、Ingenuity Pathway Analysis、Nature Pathway Interaction Database和Pathguide等。
2.构建网络
网络的构建是网络药理学研究的核心，网络由顶点（又称为节点）和边组成，通常，顶点是被调查的主体或实体，如基因、蛋白质。是根据研究目的选用合适的评价算法或模型获得节点元素间的相互关联，并构建相应网络模型的过程。
根据网络节点种类的不同，可分为同质网络和异质网络两种基本类型：（1）同质网络，如药物-药物关联网络、疾病相似网络等；（2）异质网络又称二部网络(Bipartitenetwork)，如药物-靶点网络、疾病-基因网络、药物-副作用网络等。异质网络中同类节点间不存在连接关系，而更复杂的网络模型可以通过整合同质网络和异质网络形成。
定义边（顶点连接）在网络构建中很重要。根据节点关联关系发现算法，网络构建的策略主要有三大类：基于知识、基于实验数据和基于计算预测。
3. 网络分析
随着网络药理学研究的兴起，生物网络分析已成为图论在生物学领域中的重要应用方向之一。网络分析能够获得传统研究手段难以发现的信息，如发现新的生物标记物和区分新功能网络模块。
另一方面，由于组学技术的飞快发展，如何有效处理并分析高通量数据，发现关键基因及生物标记物，指导复杂性疾病研究也成为关键问题。网络分析从基因相互关联的角度提出了分析转录组学等组学数据的新方法。常用的如下三种方法，包括拓扑属性分析，模块分析和动态网络分析。
4. 网络可视化及分析工具
网络模型可视化是指使用可视化工具，将联系表反映成一张相互联系的可视网络的过程。将一张联系表中的节点相互联系，构成一张相互作用网络。不同网络属性，可视化结果不同，网络分析的方法选择以及网络的拓扑学属性更不同。
（1）按不同网络属性的分类情况
根据节点类别，网络主要可以分为单元素网络和多元素网络，如蛋白质相互作用网络为单元素网络，而药物靶点网络，基因疾病网络等为多元素网络。
根据节点中连接的指向性又可以分为有向网络和无向网络，例如通路作用网络就是一个有向网络。
（2）网络可视化能改变其原本混乱的情况，提高效率
在未进行可视化处理前，网络大多非常混乱，难以从中获取有用的信息。网络可视化过程一般分为2个阶段：
阶段一：丰富网络属性，通过增添网络本身节点和连接的属性，使节点联系表扩展为包含丰富信息的网络。属性既包括导入外部信息，如从GO数据库上获取基因的功能信息，和对原始网络进行网络分析来获得的节点拓扑学信息。
阶段二：网络描述，通过丰富特征描述手段，使网络表现更加直观。如使用不同的颜色、形状、大小来表现网络中不同类型的节点和连接。网络特征描述和网络属性两者相辅相成，丰富的属性信息可以使得网络描述手段成为可能，而网络描述手段也为网络属性提供展示平台。
需要指出的是，联系表是决定网络属性的唯一因素，因此无论采用何种可视化技术，其本身并不会改变这个网络自身的连接属性。
三、中药网络药理学研究思路及应用
网络药理学通过基因、蛋白、化合物和毒性反应之间的网络构建，可在复杂体系中寻找有效物质、预测已知化合物的有效作用，为解释其作用机制提供有价值的信息。网络药理学在中药研究中可以有以下几方面的应用：
1. 寻找单味中药或方剂中的潜在有效成分
中药复方是中药防病治病的主要形式，是在中医辨证施治的理论指导下，根据病机和药性理论等，按照“君、臣、佐、使”等原则配伍组成的具有特定主治功效的药方。
中医关于方剂的配伍有高度的科学性， 中药复方蕴含了中医理论丰富、深刻而复杂的科学内涵。但受限于中药化学组成的复杂性，目前仍缺乏有效辨识其有效组分或成分的方法，而网络药理学的提出为该问题的解决提供了新的思路。
根据某化学反应相关化合物结构的相似性构建化合物-化合物网络，再加入结构明确的中药成分，并进行网络分析。结果显示，与已知化合物处于同一子簇的中药成分可能是该药材的潜在有效成分。可进一步对经体外及动物进行实验，证实其有效成分。同理，网络药理学可预测中药中的毒性成分，帮助中药制剂严格控制这类化合物的含量，并在临床使用时谨慎使用含有这些成分的中药。
2. 阐述中药或方剂的作用机制
中医药现代化研究离不开对中药作用机制和作用规律的揭示。中药复方的疗效是由其组成的各种药效物质之间及其与机体大分子间相互作用的结果。中药及其复方的多成分决定了其作用的多靶点和多环节，不同组分对不同环节起作用，最终表现出有利于机体的变化。
网络药理学是研究多靶点干预疾病网络， 达到理想药物疗效的理论。“君、臣、佐、使”是中药方剂配伍组成的基本原则。现有的研究大多根据活性成分及有效靶点与药材的关联度来对组方规律进行解释，活性成分及靶点越多的药材，在处方中地位越重要，反之亦然。
TAO等研究发现，在9种最重要的活性成分中，7种来源于郁金，提示郁金的君药地位；栀子潜在作用靶点仅次于郁金，说明与郁金协同作用，增强药效发挥；麝香和冰片计算所得的靶点数较少，提示二者可能不直接作用于病症，而是减少郁金、栀子的毒副作用，或者促进主要活性成分在靶器官的分布的功效。
3. 诠释中药配伍禁忌理论科学内涵
配伍禁忌理论是中药临床使用的重要指导原则，但其科学内涵尚未得到完全诠释。如“甘草反甘遂”的研究实例表明，当甘草、甘遂两种药合用时，毒性的大小主要取决于甘草与甘遂的用量比例：当甘草的用量相等或大于甘遂时，产生的毒性相对两味药单用时所产生的毒性作用大；而“乌头反贝母与半夏”的研究实例表明，乌头配伍半夏、贝母后毒性增加并不大。
网络毒理学为“十八反”和“十九畏”等传统中医配伍禁忌理论现代研究提供了新的思路。以“甘草反甘遂”为例，我们通过文献整理、数据库查找、实验研究和计算预测等方法，收集由甘草或甘遂引起的毒性反应的相关蛋白、基因等，构建蛋白-蛋白网络、基因-基因网络或基因-蛋白网络。然后，收集两味中药（甘草和甘遂）所包含的尽可能全的成分，构建这两味中药相关成分的化合物-蛋白网络、化合物-基因网络或化合物-蛋白-基因网络。最后，通过网络分析可推测两味中药“相反”的作用的致毒机理。
四、总结
网络药理学研究方法广泛应用于中医药领域， 为中药预测提供了科学的技术和理论。中药的有效成分、作用靶点、毒副作用等是中药现代化钻研的重要部分， 传统的预测方法常常要花费大量精力、物力，且步骤复杂，而网络药理学则提供了简单、精准、可靠度高的物质初步筛选工具。
网络药理学具备的整体性优势， 为复杂的中药体系的研究提供了思路。建立中药网络药理学，有望为开展中药的成分筛查、作用机制和配伍禁忌等研究提供了新的手段，不仅为提高中药的安全性和合理用药提供技术支持，也必将推进中药现代化的进程。
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