Mol Psychiatry：压力太大，少年不愿社交？科学家揭示瘦素或可缓解青春期应激诱发的社交快感缺失

快感缺失是抑郁症的核心症状，可分为躯体快感缺失和社交型快感缺失，前者表现为对个体躯体性刺激（食物、气味、抚摸等）愉悦感觉的缺失，后者表现为社交欲望的降低。

对于大多数物种来说，社交是一种奖赏性活动。社交快感缺失通常表现在青春期，该时期是社交能力发展的关键时期，极易受到压力的影响。瘦素是一种脂肪细胞来源的激素，促进青春期发育。在人类中，女性的瘦素浓度在整个青春期增加，而男性的瘦素水平在青春期开始前会增加，随后下降。

2022年9月22日奥古斯塔大学乔治亚医学院Xin-Yun Lu 团队揭示了瘦素通过促进下丘脑催产素合成促进青春期社交行为。

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瘦素增强社交位置偏好

在可自由通过的两箱装置中两侧各放置一个新窝，实验前青春期（6周龄）小鼠可随意在这两个新窝环境中穿梭，随后分别将多只小鼠放置A新窝一侧，进行群居24小鼠，随后将小鼠独居隔离在B新窝一侧24小时，结果发现无论雌性还是雄性小鼠均愿意呆在A新窝一侧，存在明显的社交性位置偏好，然而这种位置偏好可被慢性应激破坏。

更有意思的是，小鼠在进行社交位置偏好试验接受腹腔瘦素注射后能够明显增强小鼠的位置偏好性。此外，腹腔注射瘦素能够改善慢性应激引起的位置偏好性减弱。

图1：青春期小鼠存在社交偏好性

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瘦素促进社交隔离厌恶，而不是社交奖赏，相关动机行为

上述社交性的位置偏好涉及到社交活动偏好（群居）和社交隔离厌恶（独居）两个不同的动机过程。研究人员重新设计了行为学实验，实验前青春期小鼠可随意在两个A、B新窝环境中穿梭，随后将小鼠放在A新窝进行群居24小时，在C新窝环境中独居24小时，在测试阶段，小鼠处于A、B新窝环境（A环境为社交群居刺激，B环境为中性刺激），结果表并不存在社交位置偏好，腹腔注射瘦素也并不会驱动社交奖赏相关的位置偏好。

在另外一个实验中，实验前青春期小鼠可随意在两个A、B新窝环境中穿梭，随后将小鼠放在B新窝进行独居24小时，在C新窝环境中群居24小时，在测试阶段，小鼠处于A、B新窝环境（A环境为中性刺激，B环境为社交隔离刺激），结果表并不存在位置偏好，腹腔注射瘦素却能够驱动小鼠远离B环境，更愿意停留在A环境，引起社交隔离厌恶相关的条件位置偏好。

图2：瘦素驱动社交隔离相关厌恶行为动机

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大脑催产素是瘦素下游靶标

下丘脑室旁核 (PVN）催产素在调节社会行为中起关键作用。已有研究表明侧脑室注射瘦素可激活禁食大鼠PVN区域催产素神经元。腹腔注射瘦素可增加催产素mRNA的表达。免疫荧光实验发现PVN区域瘦素受体阳性神经元并不与催产素神经元共标，但靠近催产素神经元。腹腔注射催产素受体拮抗剂后能够明显阻断瘦素驱动的社交位置偏好性。

图3：下丘脑瘦素受体和催产素的表达

总结

本文通过行为学建立青春期社交条件性位置偏好，发现瘦素可通过增强社交隔离相关的动机行为促进条件性位置偏好，并能够有效缓解青春期应激引起的社交快感缺失。

原始出处：

Lei， Y.， Wang， D.， Bai， Y. et al. Leptin enhances social motivation and reverses chronic unpredictable stress-induced social anhedonia during adolescence. Mol Psychiatry (2022). https：//doi.org/10.1038/s41380-022-01778-2.