STTT：羟甲香豆素可能对新冠重症治疗有益！有望研发新冠口服药

截止2022年3月17日，在全球范围内新冠感染人数超过4.6亿，造成600多万人死亡。在我国，3月份以来，28个省份相继出现大量奥密克戎感染病例，打破了人们正常的生活节奏，给各行各业都带来严重影响，不同地区疫情管控措施不断升级，新冠疫情形势变得相当严峻，亟待寻求抗击新冠肺炎的有效手段。

今年2月，我院于文强教授团队及合作者在柳叶刀旗下刊物EBioMedicine上发表题为“SARS-CoV-2 RNA elements share human sequence identity and upregulate hyaluronan via NamiRNA-enhancer network”论文，揭示新冠病毒与人类共有序列（Human Identical Sequences, HIS）通过激活透明质酸合成酶HAS2并诱导透明质酸积累是新冠病毒致病的关键机制，指出透明质酸是新冠治疗的重要靶点，而透明质酸抑制剂药物羟甲香豆素是新冠治疗的潜在药物。

羟甲香豆素，是香豆素衍生物，药理毒性低，可口服，安全性极高。为降低新冠感染者产生重症的潜在风险，加速新冠肺炎的快速康复，于文强团队联合上海市公共卫生临床中心和深圳市第三人民医院卢洪洲教授团队等开展羟甲香豆素的临床试验，在Signal Transduction and Targeted Therapy正式发表题为“Hymecromone: a clinical prescription hyaluronan inhibitor for efficiently blocking COVID-19 progression”的研究论文，进一步证实了透明质酸（Hyaluronic acid, HA）是新冠重症发展的罪魁祸首，而透明质酸抑制剂羟甲香豆素治疗新冠安全有效。

血浆透明质酸是新冠肺炎进程的重要标志物

为了阐明透明质酸与新冠临床症状的关系，研究者分析了上海市公共卫生临床中心158名新冠患者的透明质酸与典型的临床指标间的关系。在健康人和轻型新冠患者中，血浆HA水平没有显著差异；而一旦进展到重型，血浆透明质酸水平显著升高。此外，进一步的相关性分析揭示新冠患者血浆透明质酸与淋巴细胞数、C-反应蛋白、D-二聚体和纤维蛋白水平显著相关。这些结果提示透明质酸在新冠肺炎的进程中发挥关键作用，可作为新冠肺炎进程的标志物，其动态变化或可用于检测新冠肺炎进程，用于新冠感染者的临床分流，避免医疗资源的挤兑。

透明质酸是新冠患者肺部毛玻璃样病变形成的关键

肺部毛玻璃样病变（ground-glass opacity，GGO）是新冠患者典型的症状，可进一步发展为肺实变。借助uAI-Discover-NCP，研究者分析了120名新冠患者肺部损伤的质量和体积，发现透明质酸水平与患者肺部病变的质量和体积显著相关，提示透明质酸与GGO及实变的初始形成有关。此外，研究者通过气道滴注将透明质酸送至小鼠肺部，CT显示透明质酸处理的小鼠中肺部出现GGO和实变，而滴注PBS的小鼠没有肺部病变，进一步证实透明质酸是新冠患者肺部毛玻璃样病变形成的关键。

羟甲香豆素有助于新冠患者临床症状的恢复

为了进一步评估羟甲香豆素是否可以有效地提升了新冠患者的临床症状，研究团队招募了144名新冠患者。首先，研究者用CT定量分析确定肺部损伤的情况，深入探究羟甲香豆素治疗期间肺部损伤的变化，口服羟甲香豆素的患者中有89%出现肺部病变消退，而对照组中只有42%。如图1，与对照组相比，口服羟甲香豆素后新冠患者肺部病变明显改善。

图1. 羟甲香豆素加快新冠患者肺部病变吸收

随后，研究者选择了淋巴细胞数、CRP等临床参数异常的新冠患者客观评估羟甲香豆素的治疗效果。与对照组相比，口服羟甲香豆素的患者每天淋巴细胞、C-反应大蛋白等的变化倍数更高，提示羟甲香豆素显著改善新冠患者淋巴细胞降低以及C-反应蛋白升高等临床症状。

综上所述，本研究揭示了透明质酸可作为新冠肺炎进程的重要标志物，是新冠患者肺部毛玻璃样病变形成的关键，而透明质酸合成抑制剂口服药羟甲香豆素通过降低透明质酸合成酶表达水平降低透明质酸水平，促进新冠患者肺部病变吸收及淋巴细胞恢复等临床症状的改善，有望成为我国自己的新冠治疗口服药物。

本文第一作者为复旦大学生物医学研究院科研助理杨帅，上海市公共卫生临床中心副主任医师凌云和博士生赵芳。本文的通讯作者为上海市公共卫生临床中心和深圳市第三人民医院卢洪洲教授，复旦大学生物医学研究院、上海市公共卫生临床中心于文强教授，上海市公共卫生临床中心单飞教授。此外，于文强团队李伟、刘梦醒、童莹等以及宋元林团队王璐等在课题中做出重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00952-w