NEJM：医路二百年

2012年是《新英格兰医学杂志》创刊两百周年，其特别推出了医路两百年纪念视频。

虽然现在已经是2014年了，让我们随着这份令人尊敬的医学期刊的目光，一起回顾从1812年到2012年这两百年间，外科手术、癌症和艾滋病治疗的历史和进步。

 1816年：René Laennec发明听诊器。在此之前，医生只能用手按在病人胸膛，了解病人体内状况。

1837年3月8日：J. Warren Mason描述了美国第一例鼻整形手术。这个手术是现代整形术的基础之一。

1846年11月18日：波士顿的外科医生Henry Jacob Bigelow，让病人吸入乙醚进行麻醉。这个技术后来运用到各种手术中，从拔牙到截肢。

1847年：匈牙利的医生Ignaz Semmelweis发现，在对手进行消毒后，新生儿败血症的发生率显著下降。他认为，用漂白粉洗手可以减少产妇热。这种看法遭到了同行的强烈反对，但今天已经成为常识。

1855年5月3日：第一例子宫切除术被报道。患者是一名34岁的子宫肌瘤患者，在每次月经来临时都会有致命性的出血。作者称子宫切除手术是“最后的办法”（a last resort）。

1867年：英国外科医生Joseph Lister倡导手术操作时要消毒。他注意到接生婆接生的新生儿的死亡率比外科医生接生的要低，他将这点归功于接生婆比外科医生洗手更频繁。他提出外科医生不仅需要用石炭酸洗手，还要消毒手术器械。这些是微生物理论提出的起源。

1869年4月29日：Beard引入电疗，治疗“神经衰弱”（neurasthenia），并沿用至今。

1872年10月17日：C.E. Brown-Sequard提出了革命性的脑功能理论，认为一侧大脑半球可以影响两侧的躯体。

1882年：有“现代外科学之父”美誉的William Stewart Halsted开展根治性乳房切除术，这种方法作为标准手术方式使用了近一个世纪，直到20世纪70年度中期。

1887年：美国的国立卫生研究院（NIH）的前身“卫生实验室”，在纽约Staten岛的Marine医院成立，当时只有一个房间，专门研究霍乱等传染病。这个机构后来成为全世界最重要的医学研究机构。

1889年2月21日：Reginald Fitz第一次完整的描述了胰腺炎，从最初的典型临床表现到死后的病理诊断。直到今天，胰腺炎依然是一个让人望而生畏的疾病。

1890年：Robert Koch提出了特定微生物引起特定疾病的诊断要点，后来被称作“科赫法则（Koch's postulates）”，经过一些修订，传染病教科书中至今还介绍这个法则。

1890年12月4日：日本医生Shibasaburo Kitasato和德国生理学家Emil Adolf von Behring发现白喉杆菌的免疫方法。他们让兔子对破伤风杆菌免疫，获得血液，将血清注射到小鼠体内，再将小鼠与破伤风梭菌接触，发现小鼠可以表现为对常规毒素作用的免疫力。他们的研究论文提出了术语“抗毒素”（antitoxin）。一周之后，Behring发表了动物对白喉免疫的研究的论文，并因此获得了1901年的诺贝尔奖。

1895年12月1日：德国物理学家Wilhelm Roentgen（伦琴）发线了x射线。在发现x射线后的两周左右，伦琴给他的妻子的手拍了张照片，当她的妻子看到了自己的骨骼，惊呼“我看到了自己的死亡”。

1897年8月10日：为了减轻父亲的关节炎疼痛，药剂师Felix Hoffmann将稳定的乙酰化水杨酸与乙酸混合，获得了阿司匹林。在成功地完成了数个大规模临床试验后，Hoffmann所就职的公司，即拜耳公司，开始在全球市场上销售这个药物。尽管阿司匹林的治疗适应证发生了很多变化，但它的发现依然是医学和药理学史上的里程碑式事件。

1898年：居里夫妇发现了元素镭和钋，并发明了术语"放射性"（radioactivity）。该发现让他们获得了1903年的诺贝尔物理学奖。这些放射线元素后来在医学上获得巨大应用。

1899年：弗洛伊德（Freud）发表《梦的解析》，开创了心理分析学。

1901年：第一个诺贝尔医学奖授予了Emil Adolf von Behring，他发明了治疗白喉的“血清疗法”，使白喉的死亡率得到了极大的下降。最终，白喉在世界范围内绝迹。

1906年：Priscilla Wald在《传染病》（Contagious）一书中描述了传染病的“超级传染源”，并举了一个“伤寒玛丽”（Typhoid Mary）的例子。在1900至1907间的七年，玛丽将伤寒传染给了53人，而自己却无症状，被认为是第一个“健康的”伤寒携带者。这种形象化称呼后来被用于艾滋病大流行和SARS的爆发，它更容易被大众所接受，引导大众参与传染病的防治。

1906年6月7日：James Homer Wright报道了骨髓染色的方法，并描述了巨核细胞和血小板。

1907年：生物学家Karl Landsteiner于1901年第一次描述了血液之间的相容性和排斥性，并提出了ABO血型的系统。正是得益于这个理论，1907年第一次成功的输血得以实施。Landsteiner在1930年获得诺贝尔医学奖。

1911年3月16日：Joel E. Goldthwait详细描述了一例背痛病例，在手术过程中没有发现明显异常。他怀疑是腰骶关节与椎间隙产生移位和椎间盘的脱出，后者压迫神经根和脊髓。他认为，治疗这个疾病必须把腰椎间盘部分或全部切除。

1911年：一篇论文描述用salvarsan（胂凡钠明）治疗“慢性天胞疮”，salvarsan是第一个抗微生物药物。用药两天之后，疾病消失了。不久，Paul Ehrlich同样使用这个“神奇的子弹”（magic bullet）治疗了一名患梅毒的士兵。这个药物是Ehrlich尝试过的第606个化合物，所以又名“606”。因为副作用巨大，606很快被青霉素淘汰，但依然是重大的科学突破。

1918年：西班牙流感大流行，导致2100万至5000万人死亡，这是历史上死亡人数最多的一次，并且死亡人口多数是年轻人。这可能因为第一次世界大战期间的士兵的密切接触而传播，并导致了全球的大流行。

1925年6月28日：一个12岁女孩接受了心脏二尖瓣狭窄治疗手术。尽管现在二尖瓣置换很常见，但是那个年代，只能在她狭窄的瓣膜上划一刀以缓解症状。

1927年：Drinker和Shaw发明了“铁肺（iron lung）”以治疗脊髓灰质炎引起的呼吸肌麻痹。他们的做法是，把病人除了颈部和脑袋外，均放在一个密封的容器内，通过改变容器内的压力以带动患者的呼吸机活动，帮助吸气和呼气。在1923年，Drinker描述了一个“房间大小的呼吸机”，这个装置可以同时帮助数名病人进行呼吸。

1928年：Alexander Fleming（弗莱明）发现了盘尼西林，就是著名的青霉素。这可能是历史上最偶然的科学发现。在研究各型葡萄球菌时，弗莱明将一些培养皿置于实验台上以用于日后观察。几天后，他发现培养物被霉菌孢子所污染，但惊奇地发现，在霉菌孢子生长的区域，葡萄球菌被击退了。尽管弗拉明已经发现了青霉素，但是正式的临床应用却在十年以后，因为制造青霉素很难，并且青霉素对其它细菌性感染的治疗作用还没有被认可。1940年代，德国开始侵犯欧洲，牛津的一群科学家的工作使大规模生产青霉素称为可能，并且最终认识到了青霉素的强大疗效。

1948年6月3日：Sidney Farber报道了治疗儿童早期白血病的发现。根据传统认识，如果白血病儿童给予叶酸的话，他们的急性白血病会恶化，根据这个理论，Farber给予儿童一个叶酸抑制剂，就是氨嘌呤，16名儿童中的10个获得了明显的疗效。尽管还存在很多问题，例如副作用和只是临时缓解，但这毕竟是一个开始。

1951年：John Gibbon在1935年已经开始了人工循环的尝试，那时候已经能成功给一只猫维持循环达半个小时之久，但因为Gibbon在二战中参加了陆军医疗队而中断。退伍回来之后，他使用体外循环装置成功给一只狗施行了模拟心脏手术。1954年Gibbon给一名先心病的女病人施行了第一例开放心脏手术。体外循环装置现在是心脏外科手术的标准配置。

1952年11月13日：Paul Zoll给一组心脏骤停的病人安装了一个新型的体外起搏装置，避免了痛苦的开胸心脏按摩。

1954年12月23日：Joseph Murray和David Hume在波士顿的Peter Bent Brigham Hospital施行了第一例成功的人类肾脏移植手术。尽管当时没有抗排斥药物，但幸运的是，接受肾移植的小伙子的供肾来自于同卵双生的双胞胎兄弟，他幸运的再活了8年。

1955年4月12日：这一天见证了Jonas Salk发明的脊髓灰质炎灭活疫苗的巨大成功。180万的儿童参与了这个灭活疫苗的试验，这个疫苗最终被证实是安全、有效且强大的。

1955年：第一个口服避孕药得以在1955年的一个内分泌会议上亮相。1957年，避孕药可以在市场上销售，不过只用于治疗严重的月经症状。一直到了1960年才得以批准用于避孕。早期的避孕药的主要成分是雄激素，副作用很多，直到1980年才得以减量。

1956年：此前，急性心肌梗塞的诊断依赖于心电图，这导致很多病人被漏诊了。血清标志物，例如白细胞计数和红细胞沉降率等指标也在使用，但都不够特异。S.J. Adelstein和同事发现急性心梗患者锌浓度下降，乳酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶的浓度上升。其中乳酸脱氢酶的表现尤为突出，这使得血清标志物诊断急性心梗成为可能，加速了临床诊断并且使诊断更加精确。

1957年9月12日：E. Donnall Thomas等报道了第一例人类的静脉骨髓移植。

1960年7月28日：1958年，麻疹还是个让人生畏的儿童传染病。在美国，这一年导致了552名儿童死亡。相比较而言，脊髓灰质炎的致死人数为255人。在这天发表的系列文章中，麻疹减毒活疫苗的临床试验表现出重大成功，并且副作用很小。在这之后的1963年，麻疹减毒活疫苗被批准注册，此后，麻疹的发病率急剧下降。

1963年6月13日：那个年代，为了避免机体对移植肾的排斥反应，通常会联合全身放疗、局部放疗以及药物治疗。Brigham Hospital的医生们试图只用药物控制排斥反应，以避免放疗带来的副作用。这个涉及5例患者的病例报告的结果让人振奋。如今，免疫抑制药物已经成为了器官移植的基准。

1968年：哈佛大学医学院的一个特别委员会建议修改死亡的定义，这促使遭受毁灭性神经损伤的病人可能成为器官移植的供体。这个脑死亡的概念成为了无数的器官捐献和移植在法律上和伦理上的依据。

1969年2月13日：尽管帕金森病早在1817年就有报道，那时候被称作是“震颤麻痹”，但是一个多世纪过去了，还没有有效地治疗方法。到了1950年代，终于出现了转机。研究者发现帕金森病患者的脑中多巴胺的含量偏低。这篇文章发现了一个叫做左旋多巴的多巴胺的前体物质可以部分控制患者的帕金森病症状。后来又加入了卡比多巴以缓和左旋多巴的副作用。两者的联合尽管还不完美，但却成为了如今多帕金森病治疗的基石。

1971年2月25日：Baruch Blumberg于1965年在黄疸的澳大利亚土著居民体内分离出了“肝炎相关澳大利亚抗原”（HAA），被我们简称“澳抗”。后来澳抗与急性肝炎之间的关系被确认了。但是，澳抗是否与自身免疫性疾病有关，为什么某些肝炎病人澳抗持续存在，这样的问题还没有答案。澳抗后来成为了众所周知的乙肝表面抗原，这个抗原的发现也成为了筛查乙肝病毒感染者的重要步骤，并最终帮助乙肝疫苗的发明。

1973年2月15日：第一次报道在筛查中使用结肠镜切除结肠息肉，从而降低结肠癌发病率。

1974年3月28日：Lindner和他的同事注意到接受长期透析治疗的患者中的数例患上了心绞痛、心肌梗塞和卒中。这组病例的报告使人们得以关注长期血透的副作用，并且促使人们去研究动脉粥样硬化形成的病理生理机制。

1974年12月5日：Parrish和同事第一次提出“光化学疗法”的术语，他们用这种新的治疗方法治疗银屑病（牛皮癣）。这种方法先口服光敏感化药物8-甲氧基补骨脂素，再将皮肤暴露于长波的紫外线A光下治疗。尽管后来的研究担心长时间的光疗可能引起肿瘤，但该疗法却成为了控制广泛银屑病的方法。

1980年5月1日：第33届世界卫生大会上，世界卫生组织官方确认天花在全球范围内已经灭绝。这是历史上人类主动消灭的第一种疾病。天花大约在公元前1万年前就被发现，造成了成千上万死亡，这个高度传染性和致死性的疾病最终被灭绝了，可以算是20世纪最大的医学成就。根除天花之后引发了一个争论，那就是是否继续保留这个病毒以用于进一步研究。因为现在儿童并不常规的接受天花疫苗接种，如再次感染天花，后果将不堪设想（例如被生物恐怖主义者利用）。最终，一些活的天花病毒现在被严格的保护了起来。

1980年8月7日：一篇报道最早描述了使用植入式自动除颤器治疗顽固性药物治疗不敏感的室性心律失常。现在这被称为“植入式心律复律器和除颤仪”（ICD），它可以识别并逆转潜在的室性心律失常，如今ICD已经成为了治疗致死性心律失常的重要选择。

1980年10月9日：Szmuness及同事开展的临床对照试验显示，在接受乙肝疫苗一次注射后，96%的患者可以获得高水平的乙肝表面抗体，并且可以极大程度的降低高危患者的肝炎发生率。尽管这不是如今使用的疫苗的形式，但这却是迈向免疫保护这个严重的疾病的一大步。

1980年12月25日：根据自身患癌症的经验，NEJM的编辑兼胃肠病专家Franz Ingelfinger提出：医生应着力建设与患者之间独裁且家长制的关系。这跟目前教科书教导的理念相互抵触。在这篇文章中，Ingelfinger主张医生应当对患者负起责任，而不是把决策的重任交付到患者的肩上。

1981年7月2日：这是肿瘤外科学上里程碑式的事件。一直以来乳腺癌患者都需要接受根治性的乳癌根治术，这种传统的手术方式一直追溯到1882年Halsted的贡献，但手术创伤很大，副作用很多。在这一年的随机对照试验中，小于2cm且淋巴结阴性的乳腺癌患者，研切除肿块所在的1/4象限乳房加上淋巴结清扫和放疗可以获得与乳腺癌根治术同等的疗效。肿瘤外科自此开始由巨创走向低创，而不是盲目扩大切除范围，开始重视了肿瘤生物学。

1981年12月10日：一组关于同性恋男性的病例报告成为了最早描述HIV病程的报告，故而算是里程碑性的。它报道了4个既往健康的同性恋男性受卡氏肺孢子虫感染、广泛粘膜念珠菌感染和多种病毒感染。4人中的3名长期未明原因发热，所有病人均对病原无抵抗力且淋巴结肿大。

1982年5月27日：如果面临肺癌的诊断，患者是倾向于选择手术还是放疗。在以往的一个报道里，患者倾向于放疗，但是在这个研究中，当患者被告知两种疗法的预期生存数据时，患者会倾向于选择手术。此外患者的选择也与他们以前对各种疗法的了解有关。故而，作者认为，医生和患者需要预先知道疗效的差别，从而减少偏倚，提高医疗决策的质量。

1982年12月2日：William DeVries医生第一次尝试植入人工心脏，病人是一名61岁的充血性心力衰竭的患者。尽管手术本身很成功，但是术后的处理却异常困难，以至于在1990年，该型号的人工心脏被停用。因为人工心脏可以缓解心脏移植供体的不足，故而对其的研发从未中断。许多年之后，这个1982年的研究的价值才被发觉。

1988年1月7日：尽管“放弃抢救”（do-not-resuscitate, DNR）法令备受争议，但Tom Tomlinson和Howard Brody却提出了3点理由支持DNR。他们描述了在不同的环境下医生影响和患者及家属决策的适用性。根据作者的意见，医生在认为抢救肯定无效时，可以给出停止复苏的医嘱，但是如果以复苏前后的生活质量作为主要考虑的因素，患者及家属的价值观及医院必须纳入考虑。

1988年1月28日：有研究发现，325 mg阿司匹林的隔天使用可以大幅度（近1/2）降低致死性/非致死性心肌梗塞的发病率。

1991年10月17日：两个开创性的研究发现了幽门螺杆菌与胃癌之间的强烈联系。其中Haenszel等的研究发现日裔美国人在最初数十年的胃癌发病主要决定于环境因素；而Parsonnet等的研究发现幽门螺杆菌感染与胃腺癌风险增加有关，从而推测幽门螺杆菌可能是癌变的辅助因素。基于这两个研究，可以部分的认为，胃癌其实也算是一个感染性疾病。

1997年4月17日：发现饮食疗法可以干预高血压。将患者分为：（1）典型的美国饮食，（2）低糖且水果蔬菜丰富的食物和（3）联合水果蔬菜丰富且低脂少肉的饮食。后两种饮食方式均可以降低血压，这就是DASH饮食的来源。如今，DASH饮食和运动一起，已经成为了抵抗高血压的一线治疗方式。

1997年9月11日：Gulick的研究发现使用茚地那韦、齐多夫定和拉米夫定3种不同机制药物的联合，可以显著并持续抑制HIV的复制。这就是革命性的艾滋病鸡尾酒疗法的诞生。

2001年2月1日：Nature和Science两家杂志都报道了人类基因组的测序和分析。

2002年11月12日：Koutsky和同事长达20年的探索发现了人类乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌之间的关系。这个双盲的随机对照试验发现，HPV疫苗接种完后的1.5年左右，HPV-16相关的宫颈癌几乎绝迹。仅仅4年后，FDA批准了四价HPV疫苗，用于预防宫颈、外阴和阴道肿瘤。尽管还有很多细节问题需要商榷，但HPV疫苗的出现也许意味着宫颈癌的末日。

2003年3月：SARS爆发，最终在29个国家出现了8100个病例，至少导致774人死亡。

2004年4月8日：急性冠脉综合征患者接受阿伐他汀的治疗可以显著降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、减少心血管病风险和提高生存率。此后，阿伐他汀成为了这种类型患者的标准辅助治疗，而不管他们的基础LDL水平如何。