NEJM：POINT试验硬着陆
2018-08-06 杨中华 脑血管病及重症文献导读
小卒中或TIA后90天内的缺血性卒中的风险为3-15%。在几项试验中，阿司匹林显示能够降低20%卒中复发风险。氯吡格雷通过P2Y12-受体途径阻断血小板聚集，能够协同阿司匹林的抗血小板聚集作用。在急性冠脉综合症中，阿司匹林联合氯吡格雷比单用阿司匹林能够更加有效地降低缺血事件的风险。
小卒中或TIA后90天内的缺血性卒中的风险为3-15%。在几项试验中，阿司匹林显示能够降低20%卒中复发风险。氯吡格雷通过P2Y12-受体途径阻断血小板聚集，能够协同阿司匹林的抗血小板聚集作用。在急性冠脉综合症中，阿司匹林联合氯吡格雷比单用阿司匹林能够更加有效地降低缺血事件的风险。
来自中国患者的研究CHANCE试验发现小卒中或TIA后24h内阿司匹林联合氯吡格雷比单独使用阿司匹林能够降低32%卒中复发风险，并且未增加出血的并发症。由于CHANCE研究的种族人群单一以及治疗模式的差异，因此无法将CHANCE试验的结果泛化到其他种族，并且阿司匹林联合氯吡格雷也未被指南作为卒中治疗的常规推荐（作者说的指南是2014年和2018年AHA指南，表示不解）。
2018年7月来自美国的S. Claiborne Johnston等在NEJM上公布了POINT试验，比较了阿司匹林联合氯吡格雷和单独阿司匹林对小卒中或TIA患者的疗效。
POINT为随机双盲安慰剂对照的临床试验，从2010年5月28日开始到2017年12月19日结束，来自于北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等10个国家共269家中心参与，其中大部分集中在美国（82.8%）。
纳入了年龄>=18岁的小卒中（NIHSS<=3）或高风险TIA（ABCD2评分>=4）的患者，并且能够在发病12h内随机。主要排除标准包括：TIA仅表现为孤立性麻木、孤立性视觉改变或孤立性头晕或眩晕或1周内使用了任何溶栓治疗的患者；计划溶栓、血管内治疗或动脉内膜切除术者；计划采用抗血小板或抗凝治疗者（包括推测房颤或心血管疾病适宜抗凝者）；阿司匹林或氯吡格雷禁忌者；预期在试验阶段使用非甾体类抗炎药物超过7天者。
纳入的患者按照1:1的比例随机给予阿司匹林联合氯吡格雷或安慰剂联合阿司匹林，按照试验中心进行分层。阿司匹林联合氯吡格雷组给予600mg氯吡格雷负荷量，随后2-90天给予75mg氯吡格雷，同时给予50-325mg开放标签阿司匹林/天。在阿司匹林组给予氯吡格雷模拟片和相同剂量范围的阿司匹林。在这两组中，经治医生选择阿司匹林的剂量，但是推荐每天162mg共5天随后改为每天81mg。首剂药物要求随机后尽快使用。随访90天。
ITT分析的主要有效性复合终点为90天严重缺血事件，包括缺血性卒中、心肌梗死或缺血事件导致的死亡。
共纳入了4881例患者。当数据和安全性监测委员会发现90天时阿司匹林联合氯吡格雷有降低的严重缺血事件和较高的严重出血的风险（vs 单独阿司匹林）后，委员会决定终止该试验（纳入了预期数量患者的84%）。
联合治疗组和单独阿司匹林组平均年龄分布为65岁和65岁；发病时服用阿司匹林的比例分别为58%和57%，服用氯吡格雷的比例分别为2%和1.7%；从发病到随机的时间分别为7.4h和7.3h，发病到随机的时间<6h者分别占31.1%和32.2%，>=6h者分别占68.9%和67.8%；Qualifying event为TIA者分别为43.3%和43%，为缺血性卒中者分别为56.6%和57%；基线神经功能评分ABCD2（TIA）分别为5分和5分，缺血性卒中NIHSS分别为2和2分。
联合治疗组和单独阿司匹林组的严重缺血事件率分别为5%和6.5%（HR, 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.95; P = 0.02），并且大部分事件发生在发病第一周之内。两组严重出血事件率分别为0.9%和0.4%（HR, 2.32; 95% CI, 1.10 to 4.87; P = 0.02）。
联合治疗组和单独阿司匹林组的缺血性卒中发生率分别为4.6%和6.3%（HR 0.72，95% CI 0.56–0.92；P = 0.01）；缺血或出血性卒中发生率分别为4.8%和6.4%（HR，0.74；95% CI，0.58–0.94；P = 0.01）；缺血性卒中、心梗、缺血血管病导致死亡或严重出血的发生率分别为5.8%和6.8%（HR，0.84；95% CI，0.67–1.05；P = 0.13）。出血性卒中、症状性颅内出血和其他症状性颅内出血的发生率两组没有显著性差异；联合治疗组非颅内出血率和小出血发生率明显高于阿司匹林。
主要有效性终点的亚组分析发现ABCD2<=5分和>5分具有交互作用的趋势（交互P = 0.08）。
按照时间段分析治疗作用发现，前7天和前30天阿司匹林联合氯吡格雷的获益高于90天（P = 0.04 for days 0 to 7 and P = 0.02 for days 0 to 30）；8-90天期间阿司匹林联合氯吡格雷的出血风险高于前7天（vs 单独阿司匹林）（P = 0.04 for days 8 to 90 and P = 0.34 for days 0 to 7）。
研究者估计阿司匹林联合氯吡格雷每治疗1000例患者，90天内能够预防15次缺血事件，但会引起5次严重出血。
最终作者认为对于小卒中或高风险TIA患者，与单独使用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷组90天时严重缺血事件风险较低，而严重出血风险较高。
在中国的CHANCE试验中，联合治疗组和单独阿司匹林组的中-严重出血的发生率皆为0.3%，这个结果与POINT试验结果不同。作者分析产生这个差别的原因可能与两个试验中联合治疗组的服药方案不同有关，CHANCE试验联合治疗组首剂300mg氯吡格雷随后75mg氯吡格雷共21天，POINT试验联合治疗组首剂600mg氯吡格雷，随后75mg氯吡格雷共90天。作者推测较低剂量负荷量（译者注：POINT研究发现联合治疗出血的风险主要集中在8-90天，所以作者的这个推测[负荷量氯吡格雷]似乎不成立）以及较短的联合治疗时间可能是CHANCE试验出血风险较低的原因。POINT试验中发现阿司匹林联合氯吡格雷的获益主要集中在第一个月，而在整个试验阶段出血的风险相对恒定，这些发现与作者的推测相符。另外，基因编码CYP2C19的多态性更常见于亚洲人，也可能与CHANCE试验中联合治疗组出血的风险较低有关（译者注：记得CHANCE试验的基因分析未发现这个现象）。
来自美国James C. Grotta的述评：
抗血小板治疗是卒中一级预防的主要药物，也是TIA或缺血性卒中预防卒中复发的主要药物。大家都非常关注的问题是不同临床情况下如何选择最合适的抗血小板药物。POINT试验已经发表在本期NEJM上，探讨了TIA或小卒中（NIHSS<=3）后不同的抗血小板策略（发病12h内开始随机）预防卒中复发的作用。主要终点为缺血性卒中、心梗或缺血性血管事件死亡。
探讨那些患者未被纳入到POINT试验中是非常重要的。在POINT试验中排除了心源性病因比如房颤，这些患者大部分需要抗凝治疗；严重颅外颈动脉病，这些患者能够从内膜剥脱或支架中获益；以及严重颅内动脉粥样硬化病，这些患者通常需要双联抗血小板治疗>=3个月（这些治疗方案符合SAMMPRIS试验的结果）。
POINT试验中，患者被随机分配到接受单独阿司匹林（50-325mg）或接受相同剂量范围的阿司匹林联合氯吡格雷（600mg负荷量后每天75mg），持续90天。该试验纳入了84%预期数量的患者后被提前终止。
该试验结果是有效并且可以泛化的，因为10个国家参与了该试验，仅4%的患者失访。仅有的缺陷是接近29%的患者在90天以前停用了试验药物，但是ITT分析和as-treated分析的结果相似。
从表面上看，POINT试验未发现双抗治疗的净获益，因为虽然双抗与单独阿司匹林相比能够降低随后的缺血事件，但是其较低的缺血事件率（获益）被较高的严重出血率抵消。这个结果和其他一些试验（TIA后阿司匹林联合氯吡格雷预防卒中）的结果是一致的，这些试验也发现出血的并发症抵消了较低的缺血事件率。
有几点值得注意。首先，被预防的事件大部分为缺血性卒中，缺血性卒中是TIA或小卒中后最常见和最重要的预后事件。其次，大部分出血并发症是全身、非致死性、非颅内出血，并不是最可怕的颅内出血事件。第三，最突出的是这些预后指标出现的时机。双抗预防卒中最大的获益发生在第一周，而大部分出血发生在这个时间段以后。在二次分析中，阿司匹林联合氯吡格雷预防缺血事件的获益发生在前7天到30天，而严重出血的风险仅在8-90天更明显。
该结果和CHANCE研究结果稍微不同。在CHANCE试验中阿司匹林联合氯吡格雷（vs 单独阿司匹林）组的缺血事件率也一样较低，但是未发现较高的出血率。CHANCE试验采用了较低剂量的氯吡格雷负荷量，但是这并不能解释两个试验的差异，因为POINT试验大部分出血发生在负荷量后很长时间。产生差异最重要的原因可能是由于较短的联合治疗持续时间（CHANCE试验为21天，POINT为90天），以及亚洲人群的氯吡格雷代谢的差异。
该试验结果能够为临床医生带来哪些信息呢？来自SAMMPRIS、CHANCE和POINT试验的证据发现，阿司匹林联合氯吡格雷能够降低TIA或非心源性缺血性卒中后最初几周（first few weeks）高风险期的复发性缺血性卒中的机会。然而，如果结合POINT试验的结果进行分析，联合治疗应该限制在前3周内并且随后改为单抗治疗。如果患者不能很好地随访或依从治疗方案，那么不应考虑双抗治疗。诊断不确切的TIA者也不应该使用双抗。最后，对于处于高出血风险的患者，比如脑微出血或既往发生过脑或全身出血的患者，未被纳入该试验，这些患者不应处方双抗治疗。POINT试验为我们提高了有用的数据，能够进一步指导我们进行个体化治疗，以预防卒中复发。
原始出处：
S. Claiborne Johnston, et al.Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA.N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225. doi: 10.1056/NEJMoa1800410. Epub 2018 May 16.
James C. Grotta.Antiplatelet Therapy after Ischemic Stroke or TIA.N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):291-292. doi: 10.1056/NEJMe1806043. Epub 2018 May 16.
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