李建勇教授：经典药物焕新春，浅谈慢性淋巴细胞白血病的治疗

李建勇教授：CLL是成人白血病中最常见的类型，我国CLL发病率较欧美偏低，但总体呈上升趋势。传统疗法仍无法完全治愈CLL，病情恶化亦不可避免。尤其是对于复发/难治性CLL患者，预后较差，治疗具有挑战性，也给患者造成了严重的经济负担。
 
随着CD20单克隆抗体的出现，CLL的治疗开启了以利妥昔单抗为基础的免疫化疗时代，FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）方案已成为初治及复发CLL的标准治疗方案之一，临床应用越来越广泛。相对于传统治疗，化学免疫治疗可安全有效地治疗伴明显合并症的患者，且对于预后较好的患者，化学免疫治疗仍是优选。对于复发/难治性以及高危CLL患者，新药研发以及新药与化学免疫方案的联合也是未来的发展方向。
 

 
2.美罗华的上市使中国肿瘤治疗进入“利妥昔单抗”时代，而20年后的今日，又取得复发/难治性CLL和FL两个新的适应症，特别是CLL适应症的获批，您认为这对于国内的CLL患者具有怎样的意义？
 
李建勇教授：CLL的治疗目标是尽可能地延长患者的生存期，FCR方案早已成为治疗无del(17p)/TP53基因突变的年轻（年龄≤65岁）CLL患者的金标准。对于合并并发症及预后较好的患者，标准治疗即可获得较好的生存。2017年，美罗华作为淋巴瘤治疗药物已被纳入国家医保报销范围,大大降低了患者的治疗费用。近日再次获批FL及CLL两大新适应症后，美罗华无疑将惠及更多中国患者，未来进入医保后将会有更多的患者不再因治疗费用而困扰，可以得到更加规范化的治疗，并从中受益。
 
FCR方案治疗先前未经治疗或复发/难治性CLL患者适应症的获批主要基于CLL-8研究，结果显示：相较于单纯FC化疗方案，FCR方案可将患者的完全缓解率（CR）提高达两倍（44% vs 22%），同时客观缓解率（ORR）显著提高（90% vs 80%），中位无进展生存期（PFS）显著延长（51.8个月 vs 32.8个月），患者总生存率（OS）获益也更加明显（3年OS：87% vs 83%）。
 
但是，FCR 方案的免疫抑制作用及血液学不良反应较大，限制了其在老年或伴有严重疾病患者中的使用。CLL-10研究结果显示，对于年龄>65 岁、体能状态良好的患者，虽然BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）方案在反应率、PFS及微小残留病（MRD）持续阴性等方面不及FCR 方案，但是在OS上与FCR 方案相近，且耐受性良好。
 
对于年龄>65 岁、存在合并症的CLL患者，CLL-11研究比较了obinutuzumab+苯丁酸氮芥（G-Clb）、利妥昔单抗+苯丁酸氮芥（R-Clb）和苯丁酸氮芥单药（Clb）三个方案的安全性和有效性。结果显示，CD20单克隆抗体联合方案均优于单纯化疗，同时G-Clb疗效明显优于R-Clb，可明显提升CLL患者的PFS及OS。
 
这三项临床研究确定了化学免疫治疗在CLL治疗中的地位，证明了利妥昔单抗联合不同的治疗方案可以让不同年龄、不同状况的患者实现更好的治疗效果。

 
3. 随着利妥昔单抗等靶向药物的应用，淋巴瘤成为目前治愈率最高的肿瘤之一，您认为还有哪些需要探索的方向，以进一步完善精准治疗？
 
李建勇教授：化学免疫治疗明显提高了CLL患者的生存，但是它也只解决了部分问题，对于高危或复发/难治的患者，我们仍需要继续寻找新的治疗方案。根据患者的分子和生物学特征，近年来针对BTK、PI3K和BCL-2的新型靶向药物不断出现，我们也期待新型抗CD20抗体Gazyva(佳罗华)尽快进入中国，Gazyva与化学免疫治疗以及其他新药的联合方案的相关研究也正在进行中，越来越多的患者获得MRD阴性的缓解，从而可以停药并且获得长期生存。我相信，CLL成为可治愈疾病的曙光已现。