【综述】颈动脉支架内再狭窄的研究进展

摘要:颈动脉狭窄是引起缺血性卒中的主要原因之一,现阶段治疗颈动脉狭窄的手术方式主要有颈动脉内膜切除术与颈动脉支架置入术｡颈动脉支架内再狭窄(ISR)是颈动脉支架置入术后的长期并发症之一,严重影响了手术的长期效果和患者的预后,临床上发病率较高｡作者在总结国内外研究的基础上,从ISR发生机制､危险因素､治疗选择等方面的最新研究进展进行了综述,以期为临床医师对ISR的诊疗提供借鉴｡

颈动脉狭窄是引起缺血性卒中的主要原因之一｡一项荟萃研究显示,2020年在全球30岁至79岁的人群中,约27.6%的个体颈动脉彩色多普勒超声呈现颈动脉内膜-中膜厚度异常,达到或超过1.0mm,而在该类人群中颈动脉斑块的发生率为21.1%,颈动脉狭窄(狭窄率>50%)的患病率为1.5%｡现阶段治疗颈动脉狭窄的手术方式主要有颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy, CEA)与颈动脉支架置入术(carotid artery stent, CAS),然而,研究表明,CAS后支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)的发生率高于CEA后再狭窄的发生率(12.5%比5.0%;时间比=0.16;95% CI:0.03 ~ 0.76,P=0.02)｡

目前,ISR多被定义为支架内或支架两端5mm范围之内血管狭窄率>50%,ISR会增加患者复发性卒中的发生风险,从而对手术治疗的效果和患者的生活质量造成严重影响｡因此,笔者在总结国内外研究的基础上,从ISR发生机制､危险因素､治疗选择等方面的最新研究进展进行了综述,以期为临床医师对ISR的诊疗提供借鉴｡

1 ISR的发生机制

1.1 ISR发生的血管机制

ISR的发生机制较为复杂,研究认为主要由内膜增生和动脉重塑引起｡内膜增生是ISR的核心机制之一｡支架的置入对血管内皮产生损伤,引起炎症反应和细胞增殖,导致血管内膜增生,使得血管腔狭窄,限制了血流,增加了ISR的发生风险｡动脉重塑是指在支架置入后,血管周围组织对于支架的适应性改变,包括血管壁结构和直径的调整｡这两种机制相互作用,通过炎性细胞浸润､血小板聚集､生长因子释放､平滑肌细胞和细胞外基质积累,逐渐形成斑块,介导ISR发生｡

1.2 ISR发生的分子机制

1.2.1 微小核糖核酸501-5p(micro ribonucleic acid - 501 -5p, miRNA - 501 - 5p):Gao等研究了血浆小细胞外囊泡中携带的miRNA-501-5p与ISR的关系,该研究纳入了冠状动脉支架置入1年后发生ISR及无ISR患者各20例,结果显示,ISR患者血浆小细胞外囊泡的浓度较无ISR患者升高(P<0.01),且血浆小细胞外囊泡携带的miRNA-501-5p水平与再狭窄程度呈线性相关(R²=0.62)｡

1.2.2 干扰素-γ受体:体外实验显示,平滑肌细胞特异性干扰素-γ可促进主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移,而特异性敲除干扰素-γ受体则表现为主动脉血管内膜更薄且增殖平滑肌细胞较少,提示血管平滑肌细胞来源的干扰素-γ受体敲除可能通过阻断平滑肌细胞增殖､迁移和去分化促进内膜增生。

1.2.3 细胞色素P450家族7亚家族A成员1(cytochrome P450 family 7  subfamily a member 1, Cyp7a1)和细胞周期依赖性激酶4(cyclin - dependent  kinase 4,  Cdk4):大鼠的单细胞RNA测序研究显示,Cyp7a1和Cdk4是与ISR相关的新靶基因｡Cyp7a1在血管平滑肌细胞中表达,与动脉粥样硬化相关基因表达变化有关,在病例组(颈动脉狭窄率>50%)大鼠中表达上调,而在对照组(正常颈动脉)大鼠中表达下调;此外,Cdk4可以在血管损伤后使血管平滑肌细胞从收缩型(负责血管的收缩和舒张)转变为合成型(负责增殖､迁移和合成基质),这一过程与内膜增生的发展密切相关,表明Cyp7a1和Cdk4可能在ISR的发病机制中发挥作用,有望成为治疗ISR的潜在靶点｡

1.3 ISR的危险因素

多项研究表明,女性､高龄､吸烟､糖尿病､高血压病､血脂异常､心血管疾病等均为CAS后发生ISR的危险因素｡本部分主要从影响CAS后ISR的支架因素､斑块因素､术后即刻残余血管狭窄程度､血管成角方面进行综述｡

1.3.1 支架因素

1.3.1.1 支架类型:Ueda等收集了160例颅内动脉狭窄行球囊扩张式支架或自膨式支架置入的患者,术后30d随访显示,球囊扩张式支架置入后发生ISR的占比为34.7%(35/101),高于自膨式支架的11.9%(7/59;P=0.0025)｡但有荟萃分析结果显示,与自膨式支架相比,颅内动脉狭窄患者使用球囊扩张式支架后1年,其降低血管狭窄程度(通过影像学评估支架减少颅内动脉狭窄的程度)方面明显更有效(狭窄程度的平均值差值=-5.953, 95% CI:-7.727~-4.179,P<0.05),但在ISR发生率方面两者差异无统计学意义(OR=0.729,95% CI:0.24 ~ 2.15,P= 0.568)｡上述研究结果对颈动脉狭窄的治疗有一定借鉴意义,但颈动脉C1段(即颈内动脉的起始段)存在颈动脉窦,CAS过程中刺激颈动脉窦可能会引起术中或术后非低血容量性低血压和(或)心动过缓｡因此,临床中需综合考虑选择置入支架的类型,尽可能减少ISR的发生｡

开环支架与闭环支架的选择与ISR的发生发展也有密切关系｡Takao等纳入了行CAS的133例患者术后6个月的随访数据,多因素Logistic回归分析表明,使用闭环支架(80例)与发生ISR显著相关(OR=0.378,95% CI:0.148 ~ 0.968)｡Megaly等纳入了148例行CAS患者,随访1年结果显示,闭环支架(15例)与开环支架(115例)发生ISR的比值比为12.5(P= 0.008)｡因此,采用闭环支架行CAS可能为ISR的影响因素,这可能是由于与开环支架相比,闭环支架含有更多金属成分,并且顺应性较差,在血管迂曲或分叉处,可能造成局部应力集中,导致支架对血管壁的压力过大,引发炎症反应和内膜增生,增加ISR的发生风险｡而开环支架径向支撑力较好,贴壁性能优良｡目前关于密网支架､双层支架､生物可降解支架､新型金属合金支架以及放射性支架在颈动脉狭窄中的应用及其与ISR关系的研究不断深入,但是其安全性和长期的ISR发生率仍需要进一步的观察｡

1.3.1.2 支架的长度与直径:Megaly等收集了148例行CAS患者,随访1年结果显示,支架直径每增加1mm,发生再狭窄的概率降低50.1%(P=0.021),支架长度每增加1mm,发生再狭窄的概率增加11.2%(P=0.039)｡Yang等纳入了接受支架治疗的793例椎动脉狭窄患者并进行至少1年的随访,结果显示,与支架直径大于4mm(367例)相比,支架直径小于4mm患者(128例)ISR的发生风险更高(HR=2.48,95% CI:1.77 ~ 3.48,P< 0.05)｡上述研究结果提示支架的长度与直径是ISR重要的影响因素,在手术中合理地选择支架对患者的长期预后有着重要影响｡

1.3.2 斑块因素

Takao等对133例接受CAS患者术前进行彩色多普勒超声检查并进行为期6个月的随访,结果显示,低回声病变在ISR阴性组中的发生率为63.6%(21/33),而在ISR阳性组中为27.0%(27/100,P<0.01),浮动斑块在ISR阴性组中的发生率为24.2%(8/33),而在ISR阳性组中为9.0%(9/100,P=0.023),差异均有统计学意义,提示低回声病变､浮动斑块与ISR发生可能有关｡Tian等纳入64例行颅内动脉支架置入术患者,多变量分析结果显示,在为期2年的随访中,较低的斑块偏心频率(指在高分辨率血管壁磁共振成像上,斑块相对于血管壁的几何分布特性;OR=0.18,95% CI:0.04~0.96,P= 0.04)和更高的斑块增强比率(指在高分辨率血管壁磁共振成像中,对斑块增强前后信号强度变化的量化度量;OR=3.57,95% CI:1.02 ~ 12.48,P= 0.04)与发生ISR独立相关,提示术前应用高分辨率磁共振成像对狭窄血管重建情况以及斑块不同特征信号和增强水平进行详细分析,评估血管重构的性质和斑块的增强程度,有助于预测ISR的风险,帮助医师制定更个性化的治疗策略｡

1.3.3 残余血管狭窄程度

Dai等纳入了261例行CAS的患者数据进行分析,所有患者术中支架置入后立即进行血管造影评估血管残余狭窄程度,结果显示,残余狭窄率的平均值为(29.3±10.9)%,随访6个月,发生ISR(46例)患者术后即刻残余血管狭窄率的平均值为(36.6±13.0)%,未发生ISR(215例)的患者术后即刻残余血管狭窄率的平均值为(27.7±9.7)%,组间差异有统计学意义(P<0.01),提示较高的术后即刻残余血管狭窄率是术后发生ISR的影响因素｡但在Peng等的关于评估颅内动脉支架置入患者ISR的发生率和危险因素的荟萃分析显示,较低的术后即刻残余血管狭窄率(狭窄率<30%)与较高的无症状ISR发生率有关(P=0.018)｡这一结果提示,对于颅内动脉狭窄的患者,更积极地治疗病变可能并不会带来更多获益｡

1.3.4 血管成角

血管迂曲成角是CAS中常见的解剖学特点,可能会增加手术的复杂性和难度｡目前关于此类病例的临床研究不多,值得更进一步探讨｡血管成角会影响血流的流动模式,并且,在迂曲血管内置入支架可能导致支架无法完全扩展,或支架在扭曲位置产生不均匀的扩张,出现涡流或湍流｡这种不规则的血流容易引起血管内皮损伤和炎症反应,促进平滑肌细胞增生,进一步增加ISR的发生风险｡因此,对于迂曲严重的颈动脉狭窄患者,医师可考虑其他治疗方式(如CEA),以降低ISR的发生风险｡这一领域的研究有助于更好地理解CAS后发生ISR的影响因素,并为临床干预提供新的视角｡

2 ISR的影像学预测

目前已有多项针对影响ISR的影像学因素的研究,并由此衍生了对术后ISR预防手段的探索｡自2012年Lambin等提出影像组学概念以来,该方法已经在肿瘤相关研究领域取得了重要进展,并逐步延伸至神经病学领域,包括对阿尔茨海默病等神经系统疾病的研究｡在颈动脉相关研究领域,研究者们也开始利用影像组学进行相关探索｡

在CAS后发生ISR的预测方面,Takao等研究了颈动脉彩色多普勒超声和MRI在预测CAS后易发生ISR的颈动脉斑块方面的效能,该研究纳入了133例接受CAS的患者,通过颈动脉造影､彩色多普勒超声和MRI对CAS前的颈动脉斑块进行评估,随访6个月后的结果显示,透明病变与ISR存在显著相关性(OR=4.667,95% CI:1.894~11.779,P=0.001),提示颈动脉彩色多普勒超声的术前斑块特征可用于预测CAS术后6个月的ISR｡

Cheng等通过单因素和多因素分析,对术前预测ISR的临床特征和基于CT血管成像(CTA)的影像组学特征进行了筛选,收集颈动脉狭窄患者的临床数据和CTA影像组学特征,使用Deepwise研究平台进行放射组学特征提取和降维,构建了一个术前预测ISR发生的模型,其预测ISR的受试者工作特征曲线下面积为0.83｡然而,CTA数据存在重叠的含量单位(HU)值,难以区分纤维､脂质和斑块内出血特征,因此很难进行定量分析｡未来的研究可以探索使用其他高分辨率成像技术,例如高分辨率MRI,对动脉内结构进行更细致的分析并构建更精准的预测模型,为CAS术后ISR的准确预测提供更为可靠的工具,促进更个体化治疗方案的制定｡

上述研究为CAS术后斑块特征的影像学研究以及ISR的预测提供了新的视角,揭示了影像组学在神经领域的应用潜力｡通过整合临床特征和高级影像学特征进行分析,可为未来的ISR预测､诊断和治疗提供更加准确和个体化的工具,这对于改善患者的管理和治疗方案具有重要的临床意义｡

3 ISR的治疗策略

对于CAS后发生ISR的患者,主要的手术治疗方式包括再次行CEA或CAS治疗､支架移除､颈动脉旁路移植术｡上述手术治疗均可有效改善因颈动脉狭窄导致的血流不足状况｡

CAS后的药物管理同样对ISR发生具有重要影响｡术后规律服用抗血小板聚集药物以及他汀类药物是预防ISR的重要手段之一｡西洛他唑是一种磷酸二酯酶3抑制剂,其在ISR的预防中展现了积极的效果,尤其在抑制平滑肌细胞增殖､改善内皮功能以及增强抗血小板聚集方面具有独特优势｡Takigawa等收集了97例行CAS的患者数据,并分为观察组(27例)和对照组(70例),两组在CAS后均长期服用阿司匹林(100mg/d),观察组患者在CAS后额外使用西洛他唑治疗(200mg/d),对照组则使用噻氯匹定(200mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)治疗,随访1年后结果显示,与对照组相比,观察组未发生ISR,组间差异有统计学意义[0(0/27)比15.7%(11/70),P=0.03]｡静脉注射阿加曲班能有效､安全地预防颅外动脉支架置入术后的再狭窄,一项研究收集了114例CAS患者术后9个月随访数据,观察组(58例)和对照组(56例)均给予双联抗血小板聚集药物和他汀类药物治疗,观察组另给予阿加曲班治疗(20mg/d,术前2d+术后3d),结果显示,观察组患者的ISR发生率低于对照组[7.1%(4/56)比21.6%(11/51),P=0.032]｡潘立燕等将90例行CAS的患者随机分为观察组和对照组,2组均给予双联抗血小板聚集药物和他汀类药物治疗,观察组另给予通心络胶囊治疗(2.34g/d),经过半年的随访,结果显示,观察组术后再狭窄发生率为4.44%(2/45),低于对照组的17.78%(8/45),差异有统计学意义(P<0.05)｡目前有研究对抗血小板聚集药物联合直接Ⅺa因子抑制剂在预防血栓形成方面进行了探索,并在有动脉粥样硬化的患者中显示出一定的治疗潜力,但该研究并未达到其主要疗效终点,值得未来进一步研究｡

随着材料和技术的不断进步,药物洗脱球囊(drug-eluting balloon,DEB)在治疗CAS后ISR中逐渐开始应用｡目前,DEB主要附载药物包括亲脂性药物,如紫杉醇和西罗莫司(即雷帕霉素),其可通过对血管内皮细胞的增殖产生影响,从而减少ISR的发生｡Marton等收集了45例CAS术后发生ISR并行DEB治疗的患者(共46处颈动脉ISR病变),在平均31.7个月的随访中,仅有4例(8.7%)在初次DEB治疗后发生了ISR｡Eljack等回顾性纳入了6例接受了DEB治疗的CAS术后ISR的患者数据,在接受了DEB治疗后12､24和36个月的随访中,所有患者未出现ISR的复发｡Piccoli等的研究纳入了18例接受DEB治疗的CAS后出现ISR的患者,在手术过程中,有1例患者在球囊持续膨胀期间发生了短暂的脑缺血,余17例患者术中和术后均未出现不良反应,平均随访了18个月,其中4例出现了近端支架边缘的轻度增生｡综上所述,DEB治疗CAS后ISR效果较好,但仍需积累病例并进行长期随访观察｡

基因编辑工具已经在动物研究领域被广泛应用｡前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin  kexin type 9,PCSK9)在动脉粥样硬化的早期发生和发展过程中扮演着重要的角色｡Zhang等通过规律性成簇间隔短回文重复序列及其相关蛋白9基因编辑工具对小鼠肝脏组织中PCSK9进行编辑,实现PCSK9功能的缺失,在处理49d后,基因编辑后的小鼠血清中PCSK9水平与未经基因编辑小鼠相比显著降低,低密度脂蛋白胆固醇水平也显著降低,降幅约为30%｡载脂蛋白C -Ⅲ (apolipoprotein C-Ⅲ,ApoC3)是一种在脂蛋白代谢中起重要作用的蛋白质,Cao等使用规律性成簇间隔短回文重复序列及其相关蛋白9系统建立了ApoC3基因敲除的汉沙鼠模型,结果显示,与未进行该基因敲除的小鼠相比,敲除ApoC3基因可以显著降低小鼠三酰甘油水平(P<0.05)｡上述动物实验结果提示,通过基因靶向治疗可能可以减少血脂异常进而延缓动脉粥样硬化的进展,从而为心脑血管疾病的治疗提供了新的思路｡

4 总结

综上所述,接受介入治疗的颈动脉狭窄患者存在较高的ISR发生率,对患者的术后生活质量和身体健康产生不利影响｡研究表明,ISR的发生涉及内膜增生和动脉重塑,其中炎症反应､细胞增殖及细胞外基质的积累在ISR的形成中扮演关键角色｡此外,血脂异常､糖尿病､吸烟､支架类型､残余血管狭窄程度等因素与ISR的发生密切相关,提示对这些因素的严格控制对于预防ISR的重要性｡通过影像学技术建立ISR预测模型是未来研究中的重要方向,有助于术前制定个性化的治疗方案,从而有效减少支架置入术后ISR的发生风险｡这一研究方向为临床实践提供了新的思路和方法,有望在动脉介入治疗领域取得重要突破｡治疗上,抗血小板聚集药物和他汀类药物在预防ISR中发挥着重要作用｡此外,对于已经发生的ISR,再次的CAS或CEA是可行的治疗选择｡同时,药物洗脱球囊和新兴的基因编辑技术也为ISR的治疗提供了新的思路｡未来的研究可进一步探索ISR的分子机制,开发新的预防和治疗策略,以期在颈动脉狭窄的治疗中取得更大的突破｡同时,个体化治疗和术后密切随访对于优化治疗效果和提高患者生活质量至关重要｡