心衰利尿剂抵抗：治疗策略与用药细节

利尿剂是住院心衰（HF）尤其是急性失代偿心衰（ADHF）者容量过多的基本用药，更是治疗充血性HF伴水钠潴留者的首选用药。利尿剂抵抗（DR）是使用利尿剂后仍无法消除液体潴留，即使增加利尿剂剂量但充血状态仍持续，利钠、利尿反应仍降低或消失，即静脉用袢利尿剂呋塞米剂量达80 mg/d（或其他等效剂量）仍不能有效缓解充血，表现为对利尿剂的反应减低甚至完全失效，可致住院时间延长，增加病死率与再住院率。

DR发生与肾前性、肾性因素有关，其预后较差，与HF恶化、肾功能恶化、长期不良事件的风险较高有关。那么，心衰DR如何优化袢利尿剂治疗呢？

袢利尿剂的优化

袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米、布美他尼可抑制钠的重吸收、肾脏的浓缩功能而强效利尿，为减轻容量负荷的首选用药。DR也称袢利尿剂抵抗，优化措施有增加给药剂量、调整给药途径、更换袢利尿剂种类、联合其他类型利尿剂等。

《心力衰竭患者利尿剂抵抗诊断及管理中国专家共识》（2024年）中推荐：

调药物剂量：推荐最初静脉袢利尿剂剂量为平时每日剂量的1—2.5倍，有效的利尿剂反应为调整剂量后2 h点尿钠含量>50—70 mmol/L、前6 h尿量>100—150 mL/h，若达目标可保持当前剂量至充血状态缓解，后尽快转为口服用药，并以最低有效剂量维持治疗。若未达目标需进一步加倍剂量，并评估利尿剂反应。

调给药途径：首先从口服给药调为静脉给药，可加快袢利尿剂的吸收而快速起作用。若DR仍未改善可进一步调整为持续静脉滴注、静脉注射联合持续静脉滴注，以避免因利尿剂浓度下降致水钠重吸收。

更换袢利尿剂种类：袢利尿剂反应有异质性。呋塞米最常用，其半衰期为1.5—3 h，口服生物利用度波动大，个体间药物反应差异较大。托拉塞米的半衰期较长，为3—6 h，其利尿效果为呋塞米的2—4倍，口服生物利用度高，与静脉给药疗效几乎相同，较少出现DR现象。布美他尼的半衰期为1—1.5 h，口服生物利用度高，当呋塞米效果不佳时可更换为布美他尼。换算公式为口服呋塞米80 mg=静脉呋塞米40 mg=口服/静脉注射托拉塞米20 mg=口服/静脉注射布美他尼1 mg。

联用其他类型利尿剂：如传统利尿剂、新型利尿剂。

袢利尿剂联用其他药物

袢利尿剂可强大利尿，能显著减轻内容量而缓解充血，但其可致电解质丢失，而降低血浆渗透压、阻碍组织间液向血液中转移，并可激活肾素-血管紧张素系统（RAS）。若在优化袢利尿剂用药的基础上， DR仍未有效改善可考虑联用不同机制的利尿剂治疗。

01 联合传统利尿剂

如噻嗪类利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、阿米洛利。

噻嗪类利尿剂可利尿，较袢利尿剂弱，属于中效利尿剂，如氢氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗。袢利尿剂可联合噻嗪类利尿剂，能改善袢利尿剂抵抗，提高利尿效果，若DR改善后者需减量或停用。噻嗪类利尿剂禁用于痛风者，不建议用于eGFR＜30 ml/min者。吲达帕胺禁用于肝性脑病、重度肝损伤、磺胺类药物过敏者。

MRA可利尿、抑制钠离子重吸收与钾离子排泄、抑制醛固酮受体、保钾，如螺内酯、依普利酮等。袢利尿剂可联合MRA，可改善袢利尿剂抵抗，抵消袢利尿剂的排钾效应。警惕高钾血症。禁用于高钾血症、严重肾功能不全者[eGFR＜30 ml/（min•1.73m²）]者。

保钾利尿剂阿米洛可利尿、抑制钠重吸收、保钾，可联合袢利尿剂，能改善袢利尿剂抵抗，抵消袢利尿剂的排钾效应。警惕高钾血症。禁用于严重肾功能减退、高钾血症者。

02 联合新靶点利尿剂

如血管升压素受体V2受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂。

（1）血管升压素受体V2受体拮抗剂/排水利尿剂

如托伐普坦，可利尿、排水不依赖排钠，也不激活RASS、增加电解质紊乱于肾功能恶化的风险，推荐用于袢利尿剂等其他利尿剂疗效不佳的HF所致的体液潴留，还能有效纠正低钠血症，对血钠正常的HF体液潴留者也能增加尿量、减重。

托伐普坦通过与血管升压素V2受体结合而阻断水重吸收，增加水清除、尿液排泄。早期联用排水利尿剂、排钠利尿剂可更好维持HF者的容量平衡，排水利尿剂与袢利尿剂可协同互补，能改善袢利尿剂抵抗与提高利尿效果，还保护器官功能、避免神经内分泌激素激活、避免电解质紊乱。

7.5 mg托伐普坦片剂与40 mg静脉呋塞米排尿量相当。有血钠升高过快、高钠血症风险者可半量起始使用。

服用托伐普坦尤其是起初24 h内不能限液。禁用于无尿、低容量性低钠血症、高钠血症、对口渴不敏感或对口渴不能正常反应、难以给予适当补水的肝性脑病、已使用CYP3A4强效抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑等）者。

（2）碳酸酐酶抑制剂

乙酰唑胺可使钠离子的重吸收减少、袢利尿剂的作用增强，还可舒张肾血管，保护肾单位免受缺血再灌注损伤，并中和其他利尿剂所致的碱中毒。袢利尿剂与乙酰唑胺联用可改善袢利尿剂抵抗，提高利尿效果，DR时可短期联用乙酰唑胺，可改善充血症状。禁用于肝肾功能不全致低钠血症、低钾血症、高氯性酸中毒、肾上腺衰竭、肾上腺皮质机能减退、肝昏迷、肝硬化、慢性非充血性闭角型青光眼者。

03 联合其他辅助药物

若优化利尿剂后仍有呼吸困难、外周水肿等充血症状，可考虑联用其他非利尿剂以辅助减轻充血。

（1）重组人利钠肽

可扩张动静脉、增加心排血量、降低前后负荷、排钠利尿、抑制RAS，DR时可联用袢利尿剂与重组人利钠肽，能改善临床与血流动力学表现。禁用于收缩压<90 mmHg、有心源性休克者，避免用于被怀疑有或已知有低心脏充盈压者。

（2）正性肌力药物

如多巴胺，可激活多巴胺受体、交感神经受体即β1受体与α受体，小剂量多巴胺（<3 μg/kg/min）主要激活外周血管的多巴胺D1受体，能扩张肾动脉，改善肾血流而利尿，与袢利尿剂联用可增强利尿效果。不宜用于嗜铬细胞瘤者。

（3）钙离子增敏剂

左西孟旦可抑制钠的重吸收，其联合重组人利钠肽可有效改善DR，及缓解呼吸困难。禁用于显著影响心室充盈和/或射血功能的机械性阻塞性疾病、严重肝损伤、eGFR＜30 ml/min、严重低血压和心动过速、有尖端扭转型室性心动过速病史者。

（4）其他

钠－葡萄糖协同转运体蛋白2抑制剂（SGLT-2抑制剂）可减少钠、葡萄糖的吸收而利钠、利尿，并清除过多的组织间液，不减少有效循环血量，可更好减轻充血，与袢利尿剂协同排钠、排水，DR者建议早期联用SGLT-2抑制剂以缓解充血、提高利尿效率。不建议用于处于恶液质状态的心衰者。禁用于eGFR<20 ml/（min•1.73m²）[eGFR计算推荐CKD-EPI法]、症状性低血压或收缩压<95 mmHg。不推荐用于重度肝功能不全。

白蛋白可提高血浆胶体渗透压、促进组织间液向血管内转移，能增强后续利尿剂的作用，有效改善DR。

参考文献

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