2018 CSCO|乳腺癌个体化治疗时代，化疗仍难说再见
2018-09-22 肿瘤资讯 肿瘤资讯
2018年9月19日~9月23日 ，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会将于厦门国际会议中心如期举行。本届大会的主题为“全力推进临床研究，谱写抗癌治疗新篇章”。在免疫与个体化治疗专场上，殷咏梅教授带来了“乳腺癌个体化治疗时代下化疗何去何从”的主题演讲。
2018年9月19日~9月23日 ，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会将于厦门国际会议中心如期举行。本届大会的主题为“全力推进临床研究，谱写抗癌治疗新篇章”。在免疫与个体化治疗专场上，殷咏梅教授带来了“乳腺癌个体化治疗时代下化疗何去何从”的主题演讲。
乳腺癌个体化治疗时代下化疗何去何从
从分子分型迈向个体化治疗
2000年Nature杂志首次发表了乳腺癌的分子画像，到2011年，St.Gallen共识最早提出乳腺癌分子分型治疗概念，并在同年展现了三阴性乳腺癌的不同亚型。自此，乳腺癌治疗正式进入分子分型的时代。随着OlympiAD研究数据的公布，2017年美国FDA批准奥拉帕尼用于胚系BRCA突变晚期乳腺癌治疗，给乳腺癌的靶向治疗又添上浓墨重彩的一笔。
化疗在临床实践指南的推荐
在个体化治疗时代，化疗仍然是EBC辅助治疗的基石。对于HER2阳性乳腺癌，国内外各大权威指南均推荐，化疗是联合抗HER2的基础；即使在HER2+/HR+乳腺癌患者中，NCCN指南也推荐，化疗与内分泌治疗的地位相当。对于HER2-的早期乳腺癌，各大指南也均推荐化疗是首选；同样对于HER2-晚期乳腺癌，化疗也是首选。
个体化时代下化疗的“精耕细作”
1. 治疗前移—新辅助
近年来，新辅助治疗已然成为研究的热点。CSCO指南中关于新辅助治疗的基本策略为：对于HER2阳性患者，应考虑含曲妥珠单抗的方案，优选含紫杉类的方案；对于HER2阴性患者，应选择同时包含蒽环类和紫杉类的化疗方案。目前，新辅助化疗的优势无法撼动，在HR+患者中，新辅助化疗相比于新辅助内分泌治疗，可以取得更高的缓解率。在HER2+患者中，研究显示双靶向抗HER2治疗联合每周紫杉醇方案对比单纯双靶向治疗，可以显著提高pCR率（90.5% vs 36.3%），这也意味着患者后续可以取得更长的总生存。综上可知，紫杉类化疗在新辅助治疗中具有重要地位，哪一个紫杉类药物可能更优呢？GeparSepto研究是新辅助化疗白蛋白结合型紫杉醇替代传统紫杉醇III期研究，结果显示，白蛋白结合型紫杉醇替代传统紫杉醇可显著提高pCR率（38% vs 29%，P<0.001），延长DFS（P=0.0044）。GAIN 2是新辅助白蛋白紫杉醇与多西他赛对比的III期研究，结果显示，白蛋白紫杉醇组较多西他赛组可显著提高pCR 率达9%，且乳腺癌各亚型患者之间无明显差异。
2. 辅助化疗的增量与减量
MINDACT研究显示，对于T1abN0的临床低危肿瘤，基因组低危和高危患者的DMFS和DFS不同。其中，临床低危基因高危的T1abN0肿瘤，辅助化疗可以带来DMFS和DFS的获益，OS数据还需进一步随访。前瞻性的研究显示，Luminal B和TNBC小肿瘤，标准化疗改善OS预后。因此，小肿瘤乳腺癌的治疗决策应基于生物学亚型而非肿瘤大小或淋巴结状态。
3. 化疗方案与优势人群
随机III期研究TNT比较了卡铂与多西他赛治疗转移性或复发/局部晚期三阴性或BRCA1/2突变型乳腺癌，结果显示，在TNBC的总体人群中，多西他赛和卡铂的ORR相当；但在gBRCA突变亚组中，卡铂可以明显改善ORR和PFS。tnAcity研究在mTNBC一线治疗上评估了白蛋白结合型紫杉醇+卡铂/吉西他滨（GC）对比吉西他滨+卡铂。结果显示，白蛋白结合型紫杉醇+卡铂一线治疗mTNBC较白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨或卡铂吉西他滨显著延长PFS达8.3月（vs 5.5月和6.0月）；同时显著提高ORR达73%（vs 39%和44%），并延长患者的OS达16.8月。
4. 免疫与化疗
免疫检查点抑制剂是目前研究的热点，在乳腺癌中已经开展了多项单药或联合治疗的研究。免疫检查点抑制剂联合化疗可表现为协同作用机理。一项Ib期研究评估了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗转移TNBC，结果显示多数患者可观测到肿瘤的缩小，获得持久的临床缓解或控制。III期IMpassion 131研究评估了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇一线治疗mTNBC，2018年7月罗氏公司宣布该研究取得成功，研究结果将在近期的大会上公布。GeparNuevo研究评估了Durvalumab联合白蛋白紫杉醇序贯EC用于TNBC的新辅助治疗，结果显示，增加Durvalumab，可从数值上提高pCR率，但在预先计划好的亚组患者中，临床上发现pCR率明显提高，如先于化疗开始应用Durvalumab的患者亚组、IIa期或以上的TNBC患者以及年龄<40岁的患者。目前，化疗联合免疫治疗已经成为研究的热点，在早期或晚期乳腺癌中均有多项研究正在开展，值得期待。
最后，殷教授总结道，乳腺癌治疗已经从分子分型迈向个体化治疗，化疗依然是各型乳腺癌治疗的基石。化疗用于新辅助治疗可以保证pCR率，从而提高生存获益。对于不同分子生物学的乳腺癌针对性选择化疗方案。化疗与免疫的联合治疗可以互为长短，化疗可以暴露肿瘤抗原，激活免疫原性，帮助免疫治疗发挥最大功效。
殷咏梅教授现场点评
当下，乳腺癌的治疗已从过去的分子分型治疗迈向个体化治疗的时代。在个体化治疗时代下，尽管目前的靶向治疗、免疫治疗是研究热点，但化疗仍难说再见。在乳腺癌治疗上，化疗仍然是基石类药物。过去几十年，我们在化疗这条路上走了很久，但仍需要面进行一些细化，我们称之为个体化化疗。个体化治疗如何体现，如何对于化疗进行精耕细作，主要是以下几个方面得到体现：
第一，当今的化疗已从晚期解救治疗、术后辅助治疗过渡到新辅助治疗，即化疗前移。乳腺癌新辅助化疗的目的是将不能手术的患者转换为能手术的患者，将不能保乳的患者转化为可保乳的患者，这是新辅助化疗比较公认但目标。
第二，目前一些小肿瘤，如T1b，它们在临床分期是属于低危，但小肿瘤并不意味着在基因层面上也是低危的，中国有一句话古话叫“勿以善小而不为”，对于临床分期虽是低危的患者，其在基因组学上可能是高危的，如三阴性乳腺癌患者，仍能从化疗中能得到获益，所以，对于这部分人群，提倡精准个体化辅助化疗。在化疗的过程中，我们需要注意增量、减量，适时的选择用药，剂量的选择上也需要酌情个体化处理。
第三，对于三阴乳腺癌，晚期解救治疗和新辅助治疗方面有一些临床研究提示我们，一些铂类用药在三阴乳腺癌上的体现比较明显。在新辅助表现为pCR率的提高，解救治疗上体现出更好的ORR。所以，需要结合不同的分子亚型来选择相应的化疗用药。
第四，目前免疫治疗红红火火，在乳腺癌上也尝试了免疫治疗以提高治疗疗效，尤其是在三阴乳腺癌上，免疫治疗目前有很多的临床研究在开展。免疫治疗如何和化疗更好的结合，目前这方面有一些临床研究证据，如抗PD-1/L1单抗联合白蛋白紫杉醇。免疫联合化疗值得未来进一步探讨。
今天是CSCO大会的第一天，在上午的大会开幕式上，CSCO理事长李进教授在发言中提到，我们迎来了肿瘤治疗最好的机遇和最好的时代。我非常认同这句话，在最近一年，我们看到我国从政策层面上给新药研发提供了动力，加速了药物的研发。在今年CSCO大会的议程设置上，我们也看到了这一趋势，如今年的CSCO大会的亮点之一就是新增设创新医药专场，过去这些年，CSCO大会基本上是国外的专家学者们汇报临床研究，今年我们欣喜的看到我国的专家同行们汇报自己在新药研发上的临床研究结果，这也体现了中国本土药企创新研发能力的增强，同时也是我国专家学者们自主研究水平的提高。除此以外，今年CSCO还新增设的药物不良反应专场，这也是今年CSCO大会的亮点。目前，很多的新药如免疫治疗的PD-1、PD-L1单抗，乳腺癌内分泌治疗上的CDK4/6抑制剂等，刚刚应用于临床，在不良反应的处理方面，我们的经验还不是很多，通过设置这一专场，可以帮助我们的专家同行们更好的应用这些新药，更好的处理这些不良反应，应用于临床实践。除此之外，今年还安排了一些新的联合专场，如和药品评审中心的联合专场，CDE的管理层，包括评审专家和临床一线的肿瘤专家们分享新药评审的新政，以上我们看到了今年CSCO大会和往届不同的地方。
现代医学的发展已经从经验治疗走向循证医学，我们正迎来肿瘤精准治疗的伟大时代，要创造这个时代并赋予更强的动力，离不开我国医改新政和CFDA新政的出台。一方面，我们期待更多的企业有更多新药上市，另一方面，我们也期待这些新药上市后能够尽快纳入医保，更多的惠及百姓，让更多患者用得起新药。对于我们从事肿瘤治疗领域的专家和同道们，还要借助这样的东风，更多的设计一些临床研究，把这些新药应用到患者上，获取我们自己数据，展示我们的成果，在世界上舞台上更多的展现中国学者到自主创新能力和临床研究能力。
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