【专家论坛】从血管旁路移植术治疗症状性颈内动脉和大脑中动脉闭塞研究(CMOSS)看围手术期管理及血管旁路移植术的未来

摘要：血管旁路移植术治疗症状性颈内动脉或大脑中动脉血管闭塞的疗效一直备受争议｡由中国发起的血管旁路移植术治疗症状性颈内动脉和大脑中动脉闭塞研究(CMOSS)最终取得阴性结果,但这并不能否定血管旁路移植术对症状性血管闭塞患者的治疗价值,而是预示着其临床应用需进一步地深入研究｡该文对CMOSS结果进行了分析,对该类患者的围手术期管理进行了总结,介绍了下一步开展的CMOSS2,并探讨了血管旁路移植术的未来,以期为血管旁路移植术临床研究和实践提供参考｡

颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerotic stenosis,ICAS)是导致缺血性脑血管疾病的重要原因之一,在亚洲人病因学构成中约占65%。颈动脉粥样硬化是导致颈动脉闭塞的病因之一,与颈内动脉(ICA)供血区有关的卒中或短暂性脑缺血发作中10%~15%为ICA闭塞所致｡即使ICA闭塞患者接受了积极的药物治疗,但其卒中年复发率仍高达9%~ 18%。

对于动脉粥样硬化导致的缺血性脑血管病,颞浅动脉大脑中动脉(superficial temporal artery-middle cerebral artery,STA-MCA)血管旁路移植术是非常重要的治疗手段｡理论上,颅内外血管旁路移植术可以改善脑血流,降低卒中复发风险,为血流动力学受损的ICA或MCA闭塞患者提供了一种可行的治疗策略。既往关于STA-MCA血管旁路移植术在ICA或MCA闭塞患者的临床研究主要包括以下3项:(1)Barnett 教授及其团队开展了第一项关于血管旁路移植术的多中心随机对照研究,并于1985年发布了研究结果,该研究未能证实颅内外血管旁路移植术与药物治疗相比能够有效降低缺血性卒中的复发率｡(2)日本在2006年启动了日本人颈外-ICA血管旁路移植术试验,但该研究结果未公开发表｡(3)Powers教授及其团队开展了颈动脉闭塞手术研究(carotid occlusion surgery study, COSS),仅纳入了症状性颈动脉闭塞患者,然而仍未得出血管旁路移植术优于药物治疗的结果,血管旁路移植术组与药物治疗组的2年缺血性卒中复发风险差异无统计学意义(21. 0% 比22. 7%,P =0. 78);该研究中行血管旁路移植术患者术后30 d内同侧缺血性卒中的发生率较高(14. 3%),围手术期管理有待进一步提高｡在此基础上,以焦力群教授为首的首都医科大学宣武医院缺血性脑血管病治疗团队开展了症状性ICA和MCA闭塞手术研究(the carotid and middle cerebral artery occlusion surgery study,CMOSS),这是一个多中心､随机对照､开放标签的试验｡

1 CMOSS

CMOSS是世界上第4 项关于颅内外血管旁路移植术治疗ICA或MCA闭塞且伴有血流动力学不全症状患者的多中心临床对照研究,也是中国神经外科手术领域的第1 项多中心随机对照临床研究｡该研究于2013 年由13 家医学中心联合启动实施,历时10 年,研究结果于2023 年8 月发表在美国医学会杂志(Journal of the American Medical Association,JAMA),结果显示,血管旁路移植术组与单纯药物治疗组在治疗后30 d 内缺血或出血性卒中或死亡及30 d至2年内同侧缺血性卒中复合结局的风险方面差异无统计学意义(P =0. 39).

1. 1 CMOSS与COSS的区别

CMOSS与COSS 的区别主要包括两点:(1)血流动力学评估方法不同,COSS应用正电子发射体层摄影(PET)评估脑血流,其可无创､精确检测脑血流｡但该评估方法临床应用较少,普及相对困难｡CMOSS应用头部CT灌注(CTP)成像检测脑灌注,能更有效反映并量化局部脑组织血流灌注量的改变｡CTP检查对仪器设备要求不高,相对容易推广和普及｡(2)CMOSS 对参与中心及参与医师提出了更高的要求｡COSS 结果显示,血管旁路移植术组患者术后2 年内发生同侧缺血性卒中占比高达21. 0%｡为了减少手术的并发症,CMOSS对参与研究的医学中心的手术医师进行了严格的筛选,要求达到以下标准:1年内至少完成15例血管旁路移植术,血管吻合通畅率≥ 95%且围手术期任何卒中或死亡发生率小于10%｡

虽然CMOSS的结果未能证实血管旁路移植术优于药物治疗,但是CMOSS血管旁路移植术组和药物治疗组疗效均优于COSS｡CMOSS的药物治疗组患者的主要终点事件发生率(术后30 d 内任何卒中或死亡+术后30 d至2年内同侧缺血性卒中发生率)仅12. 3%,明显低于COSS(22. 7%)｡CMOSS 血管旁路移植术组围手术期(术后30 d 内)任何卒中或死亡发生率为6. 2%,亦明显低于COSS 的14. 3%｡

1. 2 CMOSS的围手术期管理

CMOSS的血管旁路移植术组围手术期并发症的发生率明显低于COSS,这与CMOSS严格的患者筛选和对术者的严格要求有关,更得益于规范的围手术期管理｡CMOSS的围手术期管理基于2011 年的美国心脏协会/美国卒中协会指南(2014 年之前纳入的患者)和2014 年美国心脏协会指南协会/美国卒中协会指南(2014年及之后纳入的患者)｡

1. 2. 1 术前管理:(1)抗血小板聚集药物｡Onozuka等研究表明,术前口服抗血小板聚集药物可以改善缺血性脑血管病患者的神经功能｡本研究要求入组患者均术前口服抗血小板聚集药物至术后30 d:阿司匹林(100 mg / d)或氯吡格雷(75 mg / d)｡(2)血压管理｡围手术期要求高血压病患者血压控制至≤ 140 / 90 mmHg;高血压病合并糖尿病患者血压控制至≤ 130 / 80 mmHg｡(3)血糖管理｡糖尿病患者需要严格控制血糖,Nomura等研究表明,糖尿病和高脂血症是影响颅内外血管旁路移植术治疗闭塞性脑血管病患者预后的重要因素,其中糖尿病是唯一与血管旁路移植术术后预后不良相关的因素(P = 0. 0235)｡本研究术前将所有患者空腹血糖控制至<6. 1 mmol/ L或糖化血红蛋白< 7%｡(4)血脂管理｡Oikonomou 等研究表明,他汀类药物能动员骨髓内皮祖细胞,诱导内源性细胞增殖,促进血管生成,增加局部组织供血｡术前口服他汀类药物可起到稳定血管内皮功能,改善术后神经功能和血管重建的效果｡本研究要求入组患者通过改变生活方式和应用他汀类降脂药物控制血脂,术前低密度脂蛋白胆固醇目标水平为<2.59 mmol/ L(100 mg/ dl)｡

1. 2. 2 术中管理:CMOSS对术中血压､二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide,PCO2)､阻断时间均做了严格规定｡(1)阻断时间:要求MCA的皮质分支阻断时间在30 min以内;本研究行血管旁路移植术组患者术中阻断时间中位数为21 min,明显短于COSS(发生卒中并发症组中位数为55. 9 min,未发生卒中并发症组中位数为45. 4 min)｡(2)术中的PCO2 管理:本研究严格管控术中PCO2,术中PCO2 最高值中位数为41. 0 mmHg,最低值中位数为36. 0 mmHg,避免了因过度通气导致的脑血流量下降,降低了术中的缺血风险｡COSS对于PCO2 分压未作具体要求｡(3)术中血压的管理:本研究要求无创动脉收缩压维持在130 ~ 150 mmHg｡稳定的血压水平是降低术中缺血风险的另一重要因素｡

1. 2. 3 术后管理:CMOSS 入组患者无论是血管旁路移植术组还是药物治疗组,在术后2 年的随访过程中,药物治疗的依从性及血压､血糖､血脂的管理达标率均较高｡(1)抗血小板聚集药物的应用:本研究最终随访时抗血小板聚集药物使用率血管旁路移植术组为82. 3% (116 / 141),药物治疗组为87. 5%(119 / 136)｡(2)血压管理:本研究术后即刻收缩压中位数为135. 0 mmHg,舒张压中位数为80. 0 mmHg｡术后2 年随访时收缩压达到目标值(≤130 mmHg)的人群比例,血管旁路移植术组为55. 9%(90 / 161),药物治疗组为62. 6%(102 / 163)｡舒张压≤80 mmHg比例,血管旁路移植术组为62. 7%(101 / 161),药物治疗组为55. 8%(91 / 163)｡(3)血糖管理:术后2年随访时,糖化血红蛋白达到目标值(< 7%)的患者比例,血管旁路移植术组为82. 6%(76 / 92),药物治疗组为80. 2%(89 / 111)｡(4)血脂管理:术后2 年随访时低密度脂蛋白胆固醇水平达到目标值[≤2. 59 mmol / L(100 mg / dl)]的患者比例,血管旁路移植术组为77. 8%(123 / 158),药物治疗组为75. 0%(120 / 160),达标率尚可接受｡

2 CMOSS亚组分析

本研究在对主要和次要结局进行统计分析的同时,还进行了一系列的亚组分析｡虽然各个亚组分析结果显示,血管旁路移植术组与药物治疗组之间主要结局差异均无统计学意义(均P > 0. 05),但是依据各个亚组分析的风险比(hazard ratio,HR)值可以将患者的基线分为两组:支持手术治疗组(HR >1. 0)和支持药物治疗组(HR < 1. 0)｡

2. 1 支持手术治疗组

首先,本研究亚组分析结果显示,年龄< 50 岁的患者手术治疗比药物治疗获益更明显;其次,男性患者较女性患者更适宜选择手术治疗;第三,在入组前已规律口服抗血小板聚集药物治疗,但无法缓解脑缺血事件发生的患者,更倾向于推荐手术治疗;第四,入组前患者临床症状为脑梗死而非短暂性脑缺血发作患者选择血管旁路移植术比单纯药物治疗更加有益;第五,发生缺血事件时间超过6周的入组患者选择血管旁路移植术治疗更能获益｡目前关于血管旁路移植术的手术时机仍不明确,发生缺血性症状与手术间隔时间短于6周可能增加围手术期并发症。第六,根据血管闭塞部位,MCA闭塞患者行颅内外血管旁路移植术降低术后2年内同侧缺血性卒中复发率的效果要优于ICA 闭塞患者｡MCA闭塞后的代偿均为软膜代偿､二级以上的侧支循环代偿,而这种代偿是不充分的,血管旁路移植术更能使该类患者获益｡第七,根据患者CTP显示,平均通过时间(mean transit time,MTT)> 6 s和相对脑血流量(relative cerebral blood flow,rCBF)≤0.8的患者选择血管旁路移植术治疗更能获益｡

2. 2 支持药物治疗组

入组前未口服抗血小板聚集药物治疗的患者选择药物治疗可能更获益,这也说明对于首次发病的患者可首选规律口服抗血小板聚集药物治疗｡发病后6周内出现缺血事件的入组患者选择药物治疗的疗效优于手术治疗,可以避免围手术期出现的各种并发症｡此外,当症状性ICA 或MCA 闭塞患者的CTP显示rCBF > 0. 8 时,考虑患者血管闭塞侧的代偿较好,建议选择药物治疗｡

此外,血管旁路移植术组患者入组后2 年的卒中复发率有低于药物治疗组的趋势,因此,目前,CMOSS研究组已经启动了入组后5 年长期随访队列研究工作｡

3 血管旁路移植术研究和临床实践的进一步展望

3. 1 血管旁路移植术需要筛选适宜患者

虽然CMOSS最终得出一个阴性结果,但并不能否定血管旁路移植术对症状性血管闭塞患者的治疗价值,并且提示本研究对于该疾病所导致的血流动力学变化认识仍存在不足,未能筛选出更加适宜血管旁路移植术的患者｡CMOSS 为血管旁路移植术治疗症状性血管闭塞患者系列研究的第一部分,通过逐渐强化血管旁路移植术组患者的入组标准,严格地筛选入组患者,剔除不适宜血管旁路移植术治疗的患者,以期在减少血管旁路移植术患者的围手术期并发症的同时,使不适宜入组患者免于遭受手术创伤和经济负担,这也是我们开展此项多中心临床研究的意义所在｡

3. 2 CMOSS2研究

通过对CMOSS中几个亚组进一步优化分析发现,在MCA闭塞患者合并有MTT > 6 s或rCBF≤0. 8时,血管旁路移植术组和药物治疗组术后2 年内同侧缺血性卒中发生率差异明显(6.3%比16. 0%,P=0.004)｡因此CMOSS 课题组设计并提出了CMOSS2研究,目前该研究已在多家研究中心启动｡CMOSS2研究更进一步严格限定了患者的纳入标准:(1)选取经DSA确诊单侧MCA慢性闭塞患者,若同时存在其他脑供血动脉狭窄,狭窄率需< 50%;(2)CTP检查提示供血区域MTT > 6 s或rCBF≤0. 8;其他的入组标准和排除标准､对研究中心和医师的资质要求､围手术期的管理均与CMOSS 相同｡CMOSS2是探索血管旁路移植术治疗效果的又一项重要的研究,期待能够带给我们惊喜｡

3. 3 多模态评估在血管旁路移植术中的应用

CMOSS显示,血管旁路移植术组术后30 d内任何卒中事件发生率明显高于药物治疗组,这也可能是导致CMOSS最终得出阴性结果的原因之一｡如何减少血管旁路移植术后的并发症一直是研究者思考的问题｡复旦大学附属华山医院顾宇翔教授作为CMOSS主要研究者之一,一直在积极探索如何降低围手术期并发症,并提出了“多模态精准血管旁路移植术”的理念｡该理念要求术前完善CTP或者PET以明确缺血区域,定位缺血区域并利用神经导航技术进行导航,以避免术后再灌注损伤｡术中再进行电生理监测定位,寻找异常的脑电区域,再次确认缺血区域,并在该区域寻找合适的受体血管;当患者有多个血管可做受体血管时,术中在吲哚氰绿荧光显影技术辅助下采用“彩虹”地图直观呈现血流量､血流速度､特定区域血流延迟时间等,选择血流速度最慢的血管作为受体血管,以使患者最大程度地获益｡这种多模态精准血管旁路移植术,可实现精准定位缺血区域及受体血管,既能增加缺血区域脑组织的血供,又可以减少围手术期的并发症,为未来血管旁路移植术的发展指明了方向｡

总之,血管旁路移植术对于动脉粥样硬化导致的脑血管闭塞患者的治疗效果仍存在争议,几项多中心随机对照研究结果均未能证实血管旁路移植术治疗优于单纯药物治疗,可能原因为未能筛选出真正适宜血管旁路移植术治疗的患者,这需要研究者进一步深入研究｡此外,随着科技的进步,对于患者脑血流的评价手段也越来越多,越来越精细,研究者应该积极应用这些新技术解决临床中的问题,倡导精准治疗理念｡目前关于血管旁路移植术治疗粥样硬化性脑血管闭塞患者的研究还有很长的路要走,相信在各研究者的共同努力下,能够为该类患者找到最科学的治疗方法,从而最大程度地使患者获益｡