Cell:解析SWI /SNF复合体突变致病机制
2019-12-03 小柚 BioArt
染色质是真核生物遗传信息的载体,通常呈现高度致密的状态。当特定位点的基因需要转录时,染色质由致密转为开放状态,这一过程需要染色质重塑复合物的参与。染色质重塑复合物利用ATP的能量移动核小体在基因组的位置和组成成分,从而调控染色质结构和基因表达。根据结构和功能特点,染色质重塑复合物分为四大类:SWI/SNF、CHD、ISWI和INO80。关于这些分子机器的运作机理,近年来有诸多突破性进展(其中清华大
染色质是真核生物遗传信息的载体,通常呈现高度致密的状态。当特定位点的基因需要转录时,染色质由致密转为开放状态,这一过程需要染色质重塑复合物的参与。染色质重塑复合物利用ATP的能量移动核小体在基因组的位置和组成成分,从而调控染色质结构和基因表达。根据结构和功能特点,染色质重塑复合物分为四大类:SWI/SNF、CHD、ISWI和INO80。关于这些分子机器的运作机理,近年来有诸多突破性进展(其中清华大学的陈柱成教授课题组在该领域做出了重要贡献,详见:清华陈柱成组Nature揭示染色质重塑的分子机制;Nature丨陈柱成/李雪明/李明组揭示SNF2介导的染色质重塑中DNA滑移的机理;Science | 陈柱成/高宁等揭示RSC复合物对染色质的重塑机制)。
人源SWI/SNF复合物由超过20个基因编码。在不同组织和发育的不同时期,SWI/SNF复合物的组装纷繁复杂,难以辨认。直到2018年11月,哈佛大学的Cigall Kadoch系统地分析了SWI/SNF复合物的组成,并在293T中鉴定出三种SWI/SNF复合物,分别是BAF(BRG1/BRM-associated factor)、PBAF(polybromo-associated BAF)和 ncBAF(non-canonical BAF,一种新发现的复合物)(详见:专家解读Science+Cell丨近期系列染色质重塑复合物相关重大成果)
值得注意的是,在疾病,特别是肿瘤和神经发育疾病中,SWI/SNF亚基基因呈现高频突变现象。在一项包含24种肿瘤669例癌症患者的研究中,SWI /SNF亚基基因的平均突变率为19%,仅低于TP53的26%的突变率,在所有基因中居第二位。因此,深入研究SWI /SNF突变体的致病机制具有重要意义。
2019年7月,高方健博士报道了SWI /SNF复合体亚基SMARCA2杂合突变的致病机制(详见:Molecular Cell | 高方健博士等揭示SMARCA2杂合突变的致病机制),该研究发现突变后的SMARCA2异常地结合到染色质上,揭示了SMARCA2突变与先天智力障碍的潜在关系,但遗憾的是未从结构学分析基因突变与功能间的关系。
2019年11月22日,来自美国哈佛大学的Cigall Kadoch教授在Cell发表研究Intellectual-Disability-Associated SMARCB1 Mutations Reveal a Nucleosome Acidic Patch Interaction Site that Potentiates mSWI/SNF Chromatin Remodeling,首次发现SWI /SNF复合体亚基SMARCB1的C端螺旋结构与核小体酸性patch结合及该区域突变在智力障碍疾病中的功能。
Coffin-Siris综合征(Coffin-Siris syndrome, CSS)是一种罕见的智力障碍疾病,超过60%的患者携带SWI /SNF染色质重塑复合体亚基编码基因的突变。其中,SMARCB1第364位赖氨酸缺失(K364del)与CSS相关性最高,重要的是,该位点附近同时存在多种氨基酸突变,包括R377H, K363N, R366C和R374Q,并且它们均位于SMARCB1的C端螺旋结构内。结构及生物化学分析显示,SMARCB1的C端螺旋结构直接与核小体酸性patch结合,当发生氨基酸突变时,SMARCB1不能与核小体结合。
进一步分析显示,当SMARCB1缺失时,BAF复合体无法与染色质结合,基因不表达(SMARCB1的纯合突变是致死的)。当野生型SMARCB1与染色质结合时,BAF复合体结合并打开染色质,促进基因的表达。当SMARCB1的C端突变时(K364del),BAF复合体依然可以结合染色质,但活性减弱——不能完全打开染色质,因此基因表达减弱。在iPSC诱导的神经细胞分化模型中,SMARCB1杂合突变K364del导致神经分化相关基因表达异常,提示K364del由于影响了SMARCB1与核小体的互作,参与了CSS的发生。
总的来说,该研究将遗传学、生物化学和结构生物的方法结合在一起,解析了SWI /SNF染色质重塑复合体亚基SMARCB1的C端螺旋结构与核小体酸性patch直接结合的功能,并提出了该区域单氨基酸突变参与智力障碍疾病发病的可能的机制,促进了我们对健康和疾病状态下SWI /SNF复合物功能的理解。
值得注意的是,该研究提出了SWI /SNF复合物结合染色质与其重塑活性的物理分离,这与近期一项发现抑制SWI /SNF复合物ATP酶活性,使其无法打开染色质,会导致SWI /SNF复合物从染色质上脱离的研究矛盾。同时,由于SWI /SNF复合物在癌症中发挥重要作用,研究SWI /SNF复合物的小分子抑制剂引起了广泛的兴趣。而目前的研究集中在抑制SWI /SNF复合物的ATP酶活性上(抑制其重塑染色质的活性),该研究为SWI /SNF复合物抑制剂的开发提供了新的研究方向。
原始出处:
Alfredo M Valencia, Clayton K Collings , Cigall Kadoch ,et al.Recurrent SMARCB1 Mutations Reveal a Nucleosome Acidic Patch Interaction Site That Potentiates mSWI/SNF Complex Chromatin Remodeling .Cell, 179 (6), 1342-1356.e23 2019 Nov 27 ,PMID: 31759698 DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.044.
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机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要
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