41万随访12年研究：遗传因素+不良生活方式最多可将痛风风险升高超200%！然而良好生活方式或可逆天改命！

痛风是由长期高尿酸血症后关节内尿酸钠晶体沉积引起的。它是炎症性关节炎最常见的形式，在欧洲的患病率为1%至4%，在美国为3.9%，全球<1-6.8%。近年来，痛风的患病率和发病率均稳步上升。痛风除了引起极度严重的关节炎疼痛外，还与心血管和肾脏疾病有关，是过早死亡的重要危险因素。

尽管在了解痛风的病理生理学方面取得了进展，并且有效降尿酸盐疗法的可用性有所提高，但痛风的临床管理仍然欠佳。因此，识别发生痛风的高风险个体可能有助于预防和早期治疗痛风及其随后的并发症。

众所周知，遗传和生活方式因素在决定个体痛风风险方面都起着重要作用。越来越多的证据表明，痛风的遗传基础是多基因的。全基因组关联研究（GWASs）已成功鉴定出与高尿酸血症或痛风相关的遗传变异，包括SLC2A9、ABCG2、GCKR和SLC22A11。痛风具有高度遗传性（约30%），研究已确定20多个疾病相关基因组位点。

越来越多证据表明，饮酒、吸烟、饮食、体力活动和体重指数等生活方式因素与痛风风险相关。上述许多生活方式因素往往聚集在一起，并可能代表痛风发展背后的相互作用的病理生理学途径。然而，整体健康的生活方式对遗传因素引起痛风风险的影响仍然未知。本研究旨在（1）检查遗传和生活方式因素与痛风风险的关联，以及（2）探索良好的生活方式是否可以减轻与遗传因素相关的痛风风险。

在英国生物银行内，在基线时确定了416481名无痛风参与者（年龄在37-74岁之间）。评估痛风的多基因风险，并将其分为低（最低三分位数），中和高。健康的生活方式因素包括不饮酒/适度饮酒、不吸烟、身体活动和健康饮食。参与者根据其健康生活方式因素的数量分为三组：不利（0或1），中间（任何2）和有利（3或4）。使用Cox比例风险模型分析数据。

研究人群的基线特征

在416481名研究参与者中，191234名（45.9%）是男性，平均（SD）年龄为56.6（8.0）岁。在12.1年（4921809人年）的随访中位数中，有6206例痛风（患病率= 1.5%）。与无痛风受试者相比，发生痛风的受试者更可能是年龄较大、男性、过度饮酒者、吸烟者或身体活动不活动，并且饮食不健康、CMD、较低的受教育程度和社会经济地位，以及高水平的C-反应蛋白、血清肌酐、胆固醇和甘油三酯。

痛风与遗传风险和生活方式因素的关系

在多调整Cox回归模型中，与具有低遗传易感性的受试者相比，中等遗传易感性受试者痛风的HR和95%CI为1.44（1.35-1.54），具有高遗传易感性的受试者为1.77（1.66-1.89）（表2）。

在多调整的Cox回归模型中，本研究检查的四种生活方式因素中的每一种都与痛风风险较低有关。具体而言，不饮酒、不吸烟、定期进行体育锻炼和健康饮食分别与痛风风险降低33%（HR，0.67；95% CI，0.63-0.70）、11%（HR，0.89；95%CI，0.84-0.93）、10%（HR，0.90；95%CI，0.86-0.95）和10%（HR，0.90；95%CI，0.85-0.94）有关。

在进一步的分析中，痛风的风险随着健康生活方式因素每增加1个增量而显着降低（HR，0.80，95%CI，0.77-0.83）。此外，中等生活方式和良好的生活方式与痛风风险显着降低有关。与不利的生活方式相比，痛风的HR（95%CI）对于中等生活方式为0.79（0.75-0.85），对于有利的生活方式为0.63（0.59-0.67）。同样，Kaplan-Meier生存曲线显示，不利的生活方式预测痛风的风险最高。

生活方式和遗传易感性对痛风风险的共同影响

图1显示痛风与生活方式特和遗传易感性水平的联合暴露之间的关系。在联合效应分析中，与具有低遗传易感性和良好生活方式的受试者相比，具有中高遗传易感性和不利生活方式的受试者痛风的HR（95%CI）分别为2.39（2.12-2.70）和3.12（2.79-3.52），具有中高遗传易感性和良好生活方式的受试者分别为1.53（1.35-1.74）和1.98（1.75-2.24）。此外，与有利生活方式相关的痛风风险降低，在具有低遗传易感性的个体中为0.64（95%CI，0.56-0.73），在具有中等遗传易感性的个体中为0.65（95%CI，0.58-0.72），在具有高遗传易感性的个体中为0.62（95%CI，0.57-0.69）。不利的生活方式与痛风的高遗传风险之间存在显着的加性相互作用（RERI：0.745，95%CI：0.441-1.049；AP： 0.223， 95% 置信区间： 0.138–0.308；SI： 1.467， 95% CI： 1.227–1.755） ，但没有显著的乘法相互作用（P=0.779）。

Kaplan-Meier生存曲线显示，对于具有高遗传易感性和不利生活方式的人来说，发生痛风的风险最高（图2a）。在高遗传易感性和不良生活方式的受试者中，痛风每1000人年累计发病率为2.92（95%CI：2.74-3.11），而在低遗传易感性和良好生活方式的受试者中，痛风累积发病率为0.52（95%CI：0.48-0.58）（图2b）。

根据心脏代谢疾病（CMD）状态，生活方式和遗传易感性对痛风风险的共同影响

研究痛风风险与生活方式特征和遗传易感性的联合暴露之间的关联是否因CMD状态而异（表3）。对于具有高遗传易感性和不良生活方式的参与者，每1000人年痛风的发生率为1.35（95%CI：1.13-1.51），在CMD患者中为4.45（95%CI：4.13-4.77）。此外，研究人员观察到CMDs与生活方式特征和遗传易感性对痛风风险的联合暴露之间的显着倍增（P = 0.001）和加性相互作用（RERI：2.211，95%CI：1.282-3.141；AP： 0.280， 95% 置信区间： 0.179–0.381；SI： 1.471， 95% CI， 1.239–1.746） 。

在这项基于人群的大型前瞻性队列研究中，研究人员发现

（1）遗传因素与痛风风险较高有关，

（2）健康的生活方式与较低的痛风风险相关，

（3）具有中高遗传易感性的人可以通过的有利生活方式来减轻痛风风险，

（4）与没有CMD的个体相比，痛风与生活方式特征和遗传易感性的联合暴露之间的关系在CMD个体中略有缓解。

总之，遗传易感性和不健康的生活方式因素与痛风风险增加有关。然而，健康的生活方式——包括不/适度饮酒，不吸烟，定期进行体育锻炼和健康饮食——可能会降低与遗传因素相关的痛风风险。本研究结果强调了保持健康的生活方式对于具有遗传易感性的人在预防痛风中的重要性。

原文来源：

Zhang Y, Yang R, Dove A, et al. Healthy lifestyle counteracts the risk effect of genetic factors on incident gout: a large population-based longitudinal study. BMC Med. 2022;20(1):138. Published 2022 Apr 29. doi:10.1186/s12916-022-02341-0