Nature：研究报道ICOS分子免疫新功能

在2013年4月25日出版的《自然》杂志上，清华大学医学院祁海教授课题组发表了题为“Follicular T- helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility”的研究论文，首次揭示了ICOS共刺激分子直接控制T淋巴细胞在体内迁移运动的新功能，为理解体液免疫调节提供了新线索。清华大学医学院博士生徐和平是文章的第一作者。

体液免疫应答是机体在感染病原后产生保护性抗体的生物学过程，是当前多数保护性疫苗发挥作用的基础。产生抗体的B淋巴细胞在体内并不独立工作，而是需要通过与另一种白细胞（CD4型辅助T淋巴细胞）互动而获得信号，并在被称作“滤泡区”和“生发中心”的淋巴组织微环境中成熟后才能行使功能。CD4型辅助T淋巴细胞有功能各不相同的数个亚群。其中，专门促进B细胞免疫应答叫做滤泡性辅助T细胞，它们分布在滤泡和生发中心。这类T细胞如何发育而来目前还不清楚。这个问题是当前抗感染免疫研究的焦点之一，也是细胞免疫学的一个重要课题。ICOS是个经典的T细胞共刺激分子，可以通过激活PI3K信号促进T细胞活化。ICOS先天缺陷可导致体液免疫缺陷（普通变异型免疫缺陷症，Common Variable Immunodeficiency）。过去的研究显示ICOS在滤泡性辅助T细胞上表达水平很高，人们因此普遍假设ICOS信号可能通过诱导关键转录因子来诱导T细胞获得分布到滤泡及生发中心的能力。

通过使用多种基因工程小鼠模型，结合经典细胞免疫学手段与双光子在体内实时成像技术，祁海小组的研究显示，ICOS通过PI3K信号诱导细胞伪足发生，促进T细胞在体内的持续性运动能力。在淋巴器官滤泡区，B细胞组成性表达 ICOS的配体（ICOSL），从而通过持续刺激ICOS信号使T细胞能够有效迁移到滤泡区。因此，ICOS信号在体内其实可以直接控制T细胞运动能力，直接决定它们在滤泡区组织中的迁移与分布。这些结果对通行的滤泡辅助T细胞亚群分化理论提出了挑战，为T细胞发育与微环境关系的研究开辟了新途径，也为将来利用滤泡辅助T细胞改进抗体疫苗打下基础。另外，由于ICOS分子与很多病理炎症过程相关，ICOS调控T细胞运动的新机制也为研究T细胞亚群在炎症中的作用提供了新思路。

祁海教授一直致力于研究免疫应答中的细胞动态与调节，尤其关注对体液免疫保护至关重要的多细胞交互作用机制。继2006年在《科学》揭示B细胞受树突状细胞活化和2008年在《自然》报道SAP分子调控T-B细胞相互作用之后，这一新成果是他对该领域研究的又一重要贡献。

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Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility

Germinal centres support antibody affinity maturation and memory formation1. Follicular T-helper cells promote proliferation and differentiation of antigen-specific B cells inside the follicle. A genetic deficiency in the inducible co-stimulator (ICOS), a classic CD28 family co-stimulatory molecule highly expressed by follicular T-helper cells, causes profound germinal centre defects, leading to the view that ICOS specifically co-stimulates the follicular T-helper cell differentiation program. Here we show that ICOS directly controls follicular recruitment of activated T-helper cells in mice. This effect is independent from ICOS ligand (ICOSL)-mediated co-stimulation provided by antigen-presenting dendritic cells or cognate B cells, and does not rely on Bcl6-mediated programming as an intermediate step. Instead, it requires ICOSL expression by follicular bystander B cells, which do not present cognate antigen to T-helper cells but collectively form an ICOS-engaging field. Dynamic imaging reveals ICOS engagement drives coordinated pseudopod formation and promotes persistent T-cell migration at the border between the T-cell zone and the B-cell follicle in vivo. When follicular bystander B cells cannot express ICOSL, otherwise competent T-helper cells fail to develop into follicular T-helper cells normally, and fail to promote optimal germinal centre responses. These results demonstrate a co-stimulation-independent function of ICOS, uncover a key role for bystander B cells in promoting the development of follicular T-helper cells, and reveal unsuspected sophistication in dynamic T-cell positioning in vivo.

(责任编辑：lili.zhao)