Nat. Rev. Endocrinol.: 治疗骨质疏松的新靶点

当前和未来的抗骨折治疗方法

关键进展：

• 对大型、全基因组关联研究的BMD荟萃分析揭示了BMD变异潜在的遗传结构和病理生理学机制
• Semaphorin-3A是一个成骨细胞衍生的分泌性蛋白，通过减少成骨细胞分化和增加骨形成，具有增高骨量的作用
• 胃肠道微生物调节小鼠骨量，可能是治疗和预防骨质疏松的新靶点
• 唑来膦酸治疗2年减少男性骨质疏松患者椎骨骨折风险

一直以来，研究人员都致力于开发更加安全、有效的抗骨折治疗方法。除了正在进行的比较有前景的临床试验所涉及到的Wnt拮抗剂sclerostion抗体或抑制破骨细胞酶组织蛋白酶K，2012年的研究采用不同的方法学鉴别了多个治疗骨质疏松的新靶点。

骨质疏松性骨折是一个主要的健康问题，对健康护理体系造成巨大的经济负担。骨折风险的主要决定因素包括BMD、骨质量参数和非骨参数(肌肉质量、功能以及平衡，它们影响风险的下降)。2012年，来自GEFOS(骨质疏松的遗传因素)团队的Estrada及其合作者发表的一篇重要的文章中，采用无预设的研究假设法鉴定了多个新的BMD相关位点。

这是到目前为止进行的最大型全基因组关联研究(GWAS) BMD荟萃分析，包括了17项GWASs和32,961名参与者。筛选所鉴定的最显著遗传变异，在50,933名参与者中进行重复。研究人员鉴定了24个已知的和32个新的可重现BMD相关位点。多个位点集中在已知的与骨调节相关信号途径(如RANK-RANKL骨保护素和Wnt)、间充质干细胞分化或软骨骨化信号通路内。但是，不少位点位于未知有骨生物学作用的基因中。需要进一步更广泛的功能性研究来描述这些潜在的骨质疏松靶点的特征。GWAS研究发现的功能性转化通常具有挑战性，但是WNT16基因座确实与BMD和前臂骨折风险有关，2012年发表的功能性研究，采用Wnt-16缺陷小鼠证实了WNT16在骨量和强度方面的关键作用。

在所鉴定的BMD相关位点中，14个位点与骨折风险有关，基于这些位点，作者发明了一种遗传风险评分。但是，该骨折预测风险评分的临床应用有限。鉴于迄今为止所鉴定的遗传性骨折风险比例较小，这一研究发现虽令人失望，但是并不意外。重要的是，GEFOS发表的文章揭示了BMD变异的遗传结构和病理生理学机制。

两项研究显示，遗传性骨质疏松骨折是年龄依赖的，在老年人中不那么显著。重要的是，骨折风险的遗传成分在很大程度上独立于BMD。因此，骨研究人员提出，多数基因发挥它们对骨折易感性的作用独立于BMD。这一点是肯定的，因为现有的或正处于临床评价的抗骨折治疗均靶向骨量。因此，靶向独立于BMD骨折机制的新型治疗方法单用或与现有治疗手段联用可能是有效的，特别是对高危骨折风险患者。正在进行的关注骨折风险的大型GWAS荟萃分析鉴定了首个独立于BMD的骨折靶点。

Hayashi及其合作者采用全新的方法鉴定了新的骨质疏松靶点。他们假设培养的小鼠成骨细胞除了分泌护骨素(强效的破骨细胞抑制剂)，还分泌调节骨代谢的蛋白。作者对培养的成骨细胞(来自护骨素缺陷小鼠)条件性培养基进行分馏，鉴定semaphorin-3A是一个成骨细胞衍生蛋白，它能抑制破骨细胞的形成。重要的是，该蛋白不仅抑制破骨细胞骨吸收，也增加成骨细胞骨形成。semaphorin-3A缺陷小鼠骨质减少，静脉注射semaphorin-3A预防卵巢切除引起的骨丢失。

semaphorin-3A通过不同信号途径减少骨吸收，增加骨形成。对骨吸收的抑制作用由semaphorin-3A与神经纤毛蛋白-1结合作用介导，通过抑制免疫受体酪氨酸激活基序和RhoA信号途径预防RANKL诱导的破骨细胞分化。反之，semaphorin-3A对骨形成的刺激作用由标准Wnt/β-连环蛋白信号途径的促进作用介导。当前治疗骨质疏松的方法不能将骨吸收与骨形成分开。抗吸收治疗方法抑制骨吸收，同时在一定程度上也抑制骨形成。因此，semaphorin-3A的作用机制非常罕见，因为它将骨重塑的两个部分分解，对这种治疗优势加以开发研究，可能会带来一类新的双重作用骨质疏松治疗药物。

2012年发表的另一项采用不同方法的研究中，Sjögren等假设肠道细菌可能影响骨代谢。数万亿细菌聚居在人类肠道中，即肠道微生物，其所含的基因是人类基因组的150倍以上。肠道微生物在出生时获得(尽管本质不同)，与人体基因组共同进化，可认为是多细胞器官，在多个方面与宿主互通，并对其产生影响。肠道微生物终生受多个环境因素的影响，如饮食和抗生素治疗。多种疾病与肠道微生物失调有关，包括克罗恩病，结肠癌，哮喘，糖尿病和肥胖。

Sjögren等采用无菌小鼠模型检测他们的假设，结果显示，这些小鼠骨量较对照组增加，并且肠道内正常微生物聚集快速使骨量正常化。无菌小鼠破骨细胞形成减少，对破骨细胞介导的骨吸收的作用与骨中溶骨细胞因子TNF表达降低和骨髓中CD4+T细胞频率降低有关。作者提出，肠道微生物对骨量的抑制作用由对骨免疫状态的作用介导，依次调节破骨细胞介导的骨吸收。2012年的另一项研究支持肠道微生物对骨量的调节作用，该项研究显示，早期抗生素治疗改变肠道微生物组成，增加青年小鼠骨量。这些研究值得进一步研究，以评价肠道微生物作为潜在的新型骨质疏松治疗靶点。

上述新鉴定的骨质疏松靶点有希望带来更多强效安全的抗骨折治疗的开发。已经批准的骨质疏松治疗策略，在妇女中有确切的抗骨折作用，在2012年报道中，Boonen等的研究显示，二碳磷酸盐化合物唑来磷酸也减少男性骨折风险。这些研究发现具有重要性，因为骨质疏松导致的发病率和死亡率在男女中均会出现。先前对男性骨质疏松的治疗研究关注BMD替代结局和骨转归标志物，但是缺少双盲、随机以抗骨折疗效作为主要研究终点的数据。Boonen及其合作者发表的文章显示，唑来磷酸治疗2年显著减少男性骨质疏松患者椎骨骨折风险。尽管这一研究发现不表示妇女骨质疏松治疗药物的所有数据可外推到男性，但是给进一步的临床试验带来信心。

综上所述，2012年在鉴定可能的新型骨质疏松治疗靶点方面有了显著进步。尤其重要的研究发现是：成骨细胞衍生因子semaphorin-3A减少啮齿类动物骨吸收和增加骨形成。如果在人体内也确实如此，它将可能成为开发一类新的、具有双重作用的骨质疏松治疗药物的关键。最近进行的骨折研究，如正在进行的GWAS骨折风险荟萃分析，将为开发首个独立于BMD的抗骨折治疗鉴定新的靶点。

Bone metabolism in 2012: Novel osteoporosis targets.
Abstract
Researchers are trying to develop more efficient and safer antifracture treatments. Besides the ongoing promising clinical trials involving antibodies to the Wnt antagonist sclerostin or inhibition of the osteoclast enzyme cathepsin K, the year 2012 has seen several novel osteoporosis targets identified by using different methodological approaches.