徐惠绵：2017年胃癌诊治研究进展盘点
2018-02-12 徐惠绵 中华医学信息导报
胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，尽管近年来胃癌的发病率及病死率有所下降，但其发病率、病死率在所有肿瘤中仍居前列。在2017年11月召开的中华医学会第14次全国放射肿瘤学年会上，中国科学院赫捷院士报告了中国的肿瘤现状及趋势，其中胃癌在中国所有恶性肿瘤的发病率，男性居第２位，女性居第４位；病死率居第２位，占全部肿瘤死亡患者的17.7%。中国胃癌患者的５年生存率仍徘徊在30%左右，与同为胃癌高发国
胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，尽管近年来胃癌的发病率及病死率有所下降，但其发病率、病死率在所有肿瘤中仍居前列。在2017年11月召开的中华医学会第14次全国放射肿瘤学年会上，中国科学院赫捷院士报告了中国的肿瘤现状及趋势，其中胃癌在中国所有恶性肿瘤的发病率，男性居第２位，女性居第４位；病死率居第２位，占全部肿瘤死亡患者的17.7%。中国胃癌患者的５年生存率仍徘徊在30%左右，与同为胃癌高发国家的日本、韩国相比，差距显着。因此对胃癌的诊治仍需提高，本文旨在盘点2017年度胃癌领域所取得的进展。
手术及内镜治疗
由日本所主导的远端胃癌根治术（D2）得到了东西方医学界认可后，胃癌外科治疗的研究热点逐步由规范化向精细化发展。2017年第89届日本胃癌年会上颁布了日本《胃癌治疗指南》（第５版）以及第15版日本《胃癌处理规约》，对胃癌外科以及内镜治疗方面内容进行了一系列修订，其中包括脾切除、网膜囊切除、Ⅳ期胃癌的手术以及内镜黏膜下剥离术（ESD）的适应证等问题。
2017年初，Annals of Surgery 在线发表的JCOG0110研究结果显示，对于未侵犯胃大弯侧的近端胃癌，脾切除并不能为患者带来生存获益，反而会明显增加并发症的发生率，特别是胰瘘的发生率会显着升高。但是当肿瘤侵犯胃大弯侧，脾切除是否会获益目前尚无循证医学证据证实。JCOG1001试验主要针对行D2根治术的浆膜下层（cT3）、浆膜层（cT4a）患者的前瞻性Ⅲ期临床试验，其结果于2017年初的美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布，结果发现切除网膜囊组较网膜囊保留组，并未延长患者的总体生存，相反会延长手术时间及增加出血量。因此该类患者不推荐网膜囊切除作为标准术式。
对于Ⅳ期胃癌（存在不可切除因素：肝转移、腹膜转移、16组淋巴结转移等），依据REGATTA试验否定了既往的先行姑息手术，后行辅助化疗的治疗模式，而先行化疗后行辅助手术治疗可能是Ⅳ期胃癌患者的一种可行的治疗选择，但目前尚缺乏高级别的循证医学证据支持该治疗策略。
此外，根据一项日本全国范围内的回顾性研究，分析胃食管结合部癌的淋巴结转移规律发现，胃食管结合部癌的淋巴结转移主要集中于贲门两侧、胃小弯以及胃左动脉引流区域，而胃远端的淋巴结转移几率较低，清扫不一定生存获益；纵隔淋巴结由于较低的清扫率，其清扫的价值尚不明确。而对于第13组淋巴结，即胰头后淋巴结，既往的14版胃癌规约将存在13组淋巴结转移的病例定为远隔转移（M1），而新版规约中特别指出，对于胃远端侵犯十二指肠的病例，13组淋巴结应作为区域淋巴结看待行手术清扫，但不推荐将13组淋巴结作为常规清扫。
JCOG0607研究纳入了470例行ESD扩大适应证治疗的肠型肉眼可见黏膜内（cT1a）分化癌病例，对比其中无溃疡直径＞2 cm组同伴有溃疡直径≤3 cm组病例发现，两者的远期生存无明显差别。基于以上结果，早期胃癌内镜治疗的绝对适应证扩大为：cT1a、直径≤2 cm、溃疡（-）、分化型癌为ESD/内镜下黏膜剥离术（EMR）的绝对适应证；cT1a分化癌、溃疡（-）、分化型、癌直径＞2 cm与cT1a、溃疡（+）、分化型癌、直径≤3 cm为ESD的绝对适应证，而既往的cT1a、直径≤2 cm、溃疡（-）的未分化型癌仍为ESD的扩大适应证，仅作为临床研究治疗。此外，一项回顾性的研究分析了内镜下未达到根治性切除的患者，比较其行补充根治性手术与仅随访观察患者预后情况，结果发现两组患者的预后无明显差异，这也提示我们内镜下的R0切除（切缘无癌细胞）亦可为非治愈性切除，与传统意义上的R0切除不同。
化疗及靶向治疗
2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了德国的FLOT4 Ⅲ期临床研究，研究目的是比较MAGIC研究中的ECF（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶）三药方案同FLOT4研究中三药方案（多西他赛、奥沙利铂、氟尿嘧啶）。其结果显示：FLOT方案的中位生存期（50个月 vs 35个月），以及中位无进展生存期（30个月 vs 18个月）均显着优于ECF方案。而这一结果的出现会对胃癌的围术期化疗产生巨大的影响，必将会被各大指南所采用。
此外，对于新辅助化疗手术后是否需要化疗，目前尚无临床试验证实。近期JAMA Oncology发表了一项回顾性研究，研究目的是比较新辅助化疗术后继续接受辅助化疗与随访观察患者的预后，其结果提示，术后接受辅助化疗患者预后明显优于随访观察患者，而这一结果更加肯定了围术期化疗的“三明治”治疗模式。自欧洲的MAGIC研究奠定了围手术期化疗在胃癌治疗中的地位以来，目前对于胃癌的治疗呈现出不同地域三种主要的治疗模式：以术后放化疗为代表的美国模式、以标准D2手术+术后辅助化疗为代表的东亚模式及以围术期化疗为代表的欧洲模式，而各种治疗模式均有高质量的临床试验支持。但目前尚无临床试验对这三种治疗模式进行比较。
近期，Cancer发表一项回顾性 研 究 ，目 的 是 比 较 围 术 期 化 疗 同术后辅助放化疗的比较，其结果显示 ，围 术 期 化 疗 患 者 总 体 生 存 明 显优于术后辅助放化疗患者。该研究为未来设计临床试验比较这三种治疗模式奠定了基础。
TOGA试验首次证实了曲妥珠单抗在HER2（+）晚期胃癌治疗中的优势，但对于晚期胃癌尚无标准的二线治疗。在GATSBY的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，曲妥珠单抗联合紫杉醇类药物类对比单纯紫杉醇类药物化疗在 HER2（+）晚期胃癌二线治疗中并未展现出优势。2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，解放军八一医院的秦叔逵教授报道了一项中国有关曲妥珠单抗的前瞻性多中心的研究，其结果显示我国HER2（+）转移性胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后中位生存期可达30个月，中位无进展生存期为 9.5个月。该结果说明了曲妥珠单抗在我国 HER2（+）晚期胃癌患者中的疗效显着，然而我国患者 HER2（+）的比例仅为10%左右，因此探索新的胃癌治疗靶点势在必行。
2017年的ASCO年会中，来自德国的学者报道了FAST Ⅱ期临床试验的长期随访结果，其研究人群为进展期胃癌、食管癌患者（非曲妥珠单抗适应证）。结果证实抗CLDN18.2单克隆抗体-IMAB362在与EOX（Epirubicin+Oxaliplatin+Xeloda）方案新辅助化疗联用时较单用EOX能延长进展期胃癌和食管癌患者的生存。并且有49%患者符合CLDN18.2表达标准，而仅有16%的患者表达为HER2（+），两者的共表达率较低，仅为14%。这一结果提示抗CLDN18.2靶点的治疗可能会为HER2（+）的胃癌患者提供新的有效的治疗选择。
免疫治疗
近年来，胃癌的免疫治疗已逐步开展。2017年的ASCO年会上报道了KEYNOTE-059研究的两个队列结果。队列1是针对一线、二线治疗失败后，应用PD-1抑制剂pembrolizumab对胃癌患者的疗效。结果显示其客观缓解率（ORR）为11.2%，而严重不良事件的发生率为16.6%。这一结果说明pembrolizumab对于一线、二线治疗失败后的胃癌患者是安全有效的。队列2中则是将pembrolizumab作为一线治疗，评价其与顺铂及5-FU联用治疗进展期胃癌及胃食管结合部癌的疗效及安全性。该研究共纳入了25例患者，ORR为60%，中位生存期为13.8个月，中位无进展生存期为6.6个月，3级以上的不良事件发生率为76%。这些结果说明，pembrolizumab联合传统化疗作为一线治疗进展期胃癌其疗效是可观的，但是其毒副作用亦应当受到重视。由于有效率较低，抗PD-1/PD-L1单药免疫治疗患者获益不明显，而多药联用可提高其有效率。
2017年ASCO年会上公布的另一项联合免疫治疗的研究。该研究将抗PD-1单抗nivolumab和抗CTLA-4单抗ipilimumab联合应用于胃癌治疗。其结果显示，nivolumab联合ipilimumab组其ORR及中位生存期均优于nivolumab单药，但同时其不良事件发生率也高于单药组。
展望及小结
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学习了
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