PNAS：颠覆认知：多重突变与免疫衰退，癌症假说或将重新定义！
2018-02-12 戴胜 测序中国
此前科学界普遍认为，癌症是由随时间积累的一系列基因突变引起的，也就是所谓的多重突变假说。根据目前的研究进展，我们知道一些外界因素会增加这些基因突变的发生频率，从而增加患癌风险，例如吸烟、饮酒和肥胖等。某些因素可以通过人为控制避免，但是，并非所有的风险因素都可以避免。其中一个主要的风险因素，衰老是我们无法改变的，每个人都会随着年龄的增长渐渐老去，癌症风险也会随之增加。为什么衰老会如此显著地增加癌症风
此前科学界普遍认为，癌症是由随时间积累的一系列基因突变引起的，也就是所谓的多重突变假说。根据目前的研究进展，我们知道一些外界因素会增加这些基因突变的发生频率，从而增加患癌风险，例如吸烟、饮酒和肥胖等。某些因素可以通过人为控制避免，但是，并非所有的风险因素都可以避免。其中一个主要的风险因素，衰老是我们无法改变的，每个人都会随着年龄的增长渐渐老去，癌症风险也会随之增加。为什么衰老会如此显着地增加癌症风险？
其实，人们可以理解为，随着时间的推移，基因突变的可能性会增加，因此一个人的年龄越大，突变越多，癌症风险也就越大。但，这就是癌症风险增加的所有原因吗？
众所周知，随着年龄的增长，免疫系统也会老化，变得不那么强大。T 细胞是免疫系统的主要参与者，免疫器官胸腺则负责 T 细胞的生长分化。尽管胸腺很重要，但是从我们 1 岁时它就开始萎缩了，约每 16 年会减少一半，可想而知，T 细胞的产生也会相应减少，已有研究发现，随着时间推移，免疫系统功能下降的大部分原因是由于胸腺的衰退。这是否也会增加癌症风险呢？面对这样的问题，来自英国邓迪大学与赫瑞？瓦特大学、爱丁堡大学以及法国居里学院的科学家们展开合作，对癌症风险与免疫系统衰退的关系进行了深入研究，发现两者之间存在极大的关联，为这个问题提供了一个意想不到的新答案。2 月 5 日，该研究结果已经在 PNAS 上发表。
免疫系统衰退与癌症风险
研究小组试图证明的假设是：免疫系统衰退，也会使癌症风险随着年龄增长而增加，正如老年人更容易患上其他疾病一样。
年龄、T 细胞数量与癌症发生率关系
研究人员从美国国家癌症研究所（NCI）获取了所需数据，囊括了涉及 100 种癌症的 200 万例癌症患者病例，年龄横跨 18-70 岁。该团队设计了一个数学模型，如果癌症发病率与免疫系统衰退有关，该数学模型可以预测癌症发病率是如何上升的。研究发现，随着年龄的增长，该数学模型能够很好的预测免疫系统功能衰退与癌症风险上升之间的关系。同时，他们也将研究结果与现实生活中的数据进行了比较，分析发现，数学模型的预测比所谓标准的多重突变假说更适合已有临床数据。
研究负责人 Sam Palmer 教授对此解释道：“免疫监视假说（immunosurveillance hypothesis）认为，癌细胞会在体内不断出现，但 T 细胞会不断地“扫描”并摧毁癌细胞，最终免疫系统会在肿瘤形成之前将它们杀死。如果 T 细胞不能很快发现癌细胞，或者免疫系统很脆弱，不足以杀死癌细胞，那么肿瘤就会在这部分人群中生长。随着年龄的增长，免疫系统不断衰退，发生这种情况的机会也会增加。”
Palmer 教授用形象的比喻解释了新数学模型的工作原理：“我们想象 T 细胞与癌细胞之间的抗衡是一场战争，如果癌细胞数量超过一定的阈值，癌细胞就会赢。然后我们设定这个阈值会随着年龄的增长而下降，且与 T 细胞产量成正比。这个简单的假设能够解释很多癌症发病数据。”
性别差异与癌症风险
由于胸腺在男性中的萎缩速度比女性快，所以该研究还分析了性别差异与癌症风险的关系，研究发现，与女性相比，与年龄相关的癌症风险在男性中急剧增加，而这种性别差异是多重突变假说理论无法解释的。并且，男性和女性的风险分布比传统理论更符合模型的数据分析，癌症发病率的上升，单靠基因突变是无法轻易解释的。只是目前该研究是建立在一个数学模型之上的，还需要在现实世界中进行进一步验证。
该研究的高级作者 Thea Newman 教授表示：“目前，几乎所有对癌症的主流研究都是基于基因突变，并针对基因研究设计治疗方法。我们的研究仍处于初级阶段，但如果最终我们被证明是正确的，这可能成为一种预防和治疗癌症的全新方法。”她强调：“我们并不是在辩论基因突变会导致癌症的事实，只是，当衰老导致身体其他变化时，单纯的基因突变是否能够解释随着年龄增长而快速上升的癌症发病率？”
爱丁堡大学胸腺专家 Clare Blackburn 教授分析了该研究对未来癌症的潜在影响。她认为：“该研究的发现提醒我们，除了基因突变之外，我们还应该关注自身免疫系统对癌症风险的影响，比如如何通过移植或者控制再生来改善胸腺功能，从而增加体内的 T 细胞数量，达到预防癌症的目的。当然，我们还需要考虑这样做是否会产生一些意想不到的后果以及如何尽量减少影响。”
该研究结果颠覆了人们对癌症预防的认知。或许，免疫系统与年龄相关的癌症风险的关联比以前认为的更加重要。看来增强自身免疫系统功能对癌症预防比我们想象的更加重要，基因突变背了多年的锅过终于可以减轻一些了。
原始出处：
Sam Palmer， Luca Albergante， Clare C. Blackburn，et al. Thymic involution and rising disease incidence with age. PNAS 2018； published ahead of print February 5， 2018， https：//doi.org/10.1073/pnas.1714478115.
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哦哦哦.学习了
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