AJH：慢性期CML的一线治疗，达沙替尼50mg非劣于100mg

随着靶向BCR::ABL1的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发，慢性髓性白血病 (CML) 的治疗前景发生了巨大变化，目前有4种不同的 TKI 获批用于新诊断 CML 的一线治疗，包括一代 TKI 伊马替尼和二代 TKI 达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼。研究发现，二代 TKI 在改善分子学缓解率方面比伊马替尼更优，但未显示生存获益

达沙替尼是一种强效二代TKI，与伊马替尼相比可产生更快和更深的分子学反应，但未能改善生存率。早期研究证明，达沙替尼较低剂量也具有活性，且具有良好的安全性特征，在达沙替尼不同给药方案的研究中，都证实较低剂量的疗效相当且毒性较小；此外因不良事件调整达沙替尼的剂量并不会降低疗效或损害长期结局。然而尚无在新诊断慢性期CML（CML-CP）患者中比较达沙替尼 50 mg 与 100 mg 的随机临床研究。

为了比较接受一线低剂量达沙替尼50 mg/日与标准剂量达沙替尼100 mg/日的 CML-CP 患者的结局，MD安德森癌症中心Elias Jabbour教授牵头了一项纳入233例CML-CP患者的随机研究，结果证实达沙替尼 50 mg/日疗效不劣于100 mg/日，同时具有更好的安全性特征和药物暴露量。分析结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究结果

作者的中心2005年11月至2014年8月有150例新诊断CML-CP患者接受达沙替尼100mg /日治疗，2016年3月至2018年4月有83例患者于接受达沙替尼50mg /日治疗，然后采用1:1倾向评分匹配，倾向评分匹配前的基线患者特征详见表1。倾向评分匹配后每个队列（低剂量和标准剂量达沙替尼）均有77例患者，且基线无显著差异。两个队列的人群年龄相似，低剂量队列的中位年龄为47岁（29% >60岁），标准剂量队列为49岁（19% >60岁）（p= 0.92）；疾病风险分层也相当，在低剂量和标准剂量队列中分别有50例 (65%) 患者和53例 (69%) 患者的 Sokal 评分较低（p= 0.86）；达沙替尼 50 mg/日队列的5例 (7%) 患者和达沙替尼 100 mg /日队列的2例 (3%) 患者观察到克隆演变（p= 0.22）；两个队列之间未观察到转录本类型的差异：低剂量和标准剂量队列中 e13a2 患者分别为34例 (44%) 和30例 (39%)，e14a2患者分别为24例 (31%) 与36例 (47%)，e13a2 + e14a2合并患者分别为18例 (23%) 与11例 (14%) (p= 0.15)。

缓解率

倾向评分匹配后的总体中位随访时间为60个月：低剂量和标准剂量队列分别为48个月和131个月。接受达沙替尼50 mg/日和100 mg/日的患者治疗12个月后的完全细胞遗传学缓解 (CCyR) 和主要分子学缓解 (MMR) 率均相似：97%与91%（p= 0.17）和81%与74%（p= 0.44），但低剂量组的患者12个月时的 DMR 率显著增高：50 mg/日和100 mg/日组的MR4 率为62%与42%（p= 0.02），MR4.5率为52%与35%（p= 0.05）。

达沙替尼50mg/日较100mg/日可诱导更快的反应，至CCyR、MR4和MR4.5的中位时间分别为5个月和4个月（p= 0.002），8个月和14个月（p< 0.0001）和9个月与19个月（p< 0.0001）。两个队列达到 MMR 的中位时间相似，均为6个月（p= 0.49）；3年时 CCyR 和 MMR 的累积发生率相似，分别为96%与88%（p= 0.14），92%与84%（p= 0.23）（图1）。然而，达沙替尼50mg/日组较100mg/日组3年时 DMR 的累积发生率显著增高，MR4 和MR4.5的3年发生率分别为77%与66%（p= 0.04），77%与62%（p= 0.02）。

生存结局

在预匹配队列中，达沙替尼50 mg/日较100 mg/日的FFS有变好的趋势，4年 FFS 率分别为86%和76%（p= 0.098）。通过倾向评分匹配，达沙替尼50 mg/日组的FFS显著更高，4年 FFS 率为89%，而达沙替尼100 mg/日组为77%（p= 0.04）。此外低剂量和标准剂量队列之间未观察到EFS、OS和 TFS 的差异，相应的4年发生率分别为95%与92%（p= 0.56），97%与96%（p= 0.78），100%与100%(p= 1.0)（图2）。

安全性

总体而言，两个队列均耐受良好。虽然匹配队列之间的骨髓抑制没有差异，但与 100 mg 相比，达沙替尼 50 mg 组任何级别的白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率在数值上均较低（表2），此外低剂量组肌酐升高的较少（20% vs. 36%；p= 0.02）。最后，达沙替尼50与 100 mg 相比，胸腔积液的发生率较低：分别有 5%与21%发生任何级别，3%与10%为3-4级（p= 0.02）。

低剂量组2例 (3%) 患者停用达沙替尼：1例患者因骨髓抑制，1例患者失访；而标准剂量组8例 (10%) 患者中止治疗：2例患者因胃肠道毒性，2例患者撤回同意，1例患者因胸腔积液，1例患者因骨髓抑制，1例患者因失去反应，1例患者失访。由于安全性问题，低剂量组5例 (7%) 患者在开始治疗后12个月内中断治疗，中位治疗持续时间为10天，而标准剂量组40例 (52%) 患者中断达沙替尼治疗的中位时间为14天。12个月时，低剂量组2例 (3%) 患者分别减量至 20 mg 和40 mg，平均每日给药剂量为49 mg；标准剂量组26例 (34%) 患者降低剂量：13例 (16%) 患者降低至80 mg，2例 (3%) 患者降低至70 mg，2例 (3%) 患者降低至60 mg，2例 (3%) 患者降低至50 mg，7例 (9%) 患者降低至40 mg，平均每日给药剂量为78 mg。

讨论

本研究是第一份比较达沙替尼50 mg/日与标准剂量达沙替尼100 mg/日治疗 CML-CP 患者临床结局的报告。在进行倾向评分匹配后，达沙替尼50 mg/日的结局更优，与100 mg/日相比，DMR率更高，FFS更好；此外50 mg/日安全性特征也更有利，骨髓抑制和胸腔积液较少。

总的来说，达沙替尼50 mg/日治疗新诊断的 CML-CP 至少与100 mg/日疗效相当，同时毒性更小、成本更低，因此应作为标准治疗。当然也有必要在前瞻性研究中比较这两种方案。

参考文献

Elias Jabbour,et al. Low-dose dasatinib 50 mg/day versus standard-dose dasatinib 100 mg/day as frontline therapy in chronic myeloid leukemia in chronic phase: A propensity score analysis. Am J Hematol . 2022 Aug 13. doi: 10.1002/ajh.26689.