JCI：浙江大学严庆丰/刘忠/梁平/周如鸿发现线粒体肥厚性心肌病的潜在治疗剂
2023-05-22 iNature iNature 发表于上海
该研究表明1-脱氧野尻霉素（α-葡萄糖苷酶抑制剂，DNJ）能够促进线粒体肥厚型心肌病的心脏功能并挽救线粒体嵴。
肥厚性心肌病(HCM)是年轻人心脏性猝死的最主要原因。由于临床表现的异质性，常规HCM药物对线粒体肥厚性心肌病有局限性。寻找更有效的化合物对进一步阐明HCM的致病机制和治疗HCM患者有实质性的好处。
2023年5月18日，浙江大学严庆丰、刘忠、梁平及周如鸿共同通讯在 Journal of Clinical Investigation在线发表题为“1-Deoxynojirimycin promotes cardiac function and rescues mitochondrial cristae in mitochondrial hypertrophic cardiomyopathy”的研究论文，该研究表明1-脱氧野尻霉素（α-葡萄糖苷酶抑制剂，DNJ）能够促进线粒体肥厚型心肌病的心脏功能并挽救线粒体嵴。该研究通过定量HCM细胞系线粒体膜电位和HCM诱导的多能干细胞衍生心肌细胞(iPSC-CMs)在半乳糖培养基中的存活率，筛选了线粒体相关化合物库。
DNJ通过靶向视神经萎缩蛋白1 (OPA1)，促进其寡聚化，导致线粒体嵴重建，从而挽救线粒体功能。DNJ处理通过改善Ca2+稳态和电生理特性，进一步恢复了HCM iPSC-CMs的生理特性。血管紧张素II诱导的心肌肥厚小鼠模型进一步验证了DNJ在体内促进心肌线粒体功能、减轻心肌肥厚的作用。这些结果表明，DNJ可能是线粒体肥厚性心肌病的潜在治疗剂。该发现将有助于阐明HCM的机制，并提供潜在的治疗策略。
肥厚性心肌病(HCM)相关的肉瘤基因突变可导致肉瘤组织紊乱，进一步导致肌丝Ca2+敏感性降低和细胞ATP利用效率低下。相反，一些家族性HCM是由线粒体基因组突变引起的，称为线粒体肥厚性心肌病。线粒体基因(mtDNA)突变导致线粒体缺陷，尤其是ATP合成效率不足，而钙稳态失衡是线粒体HCM的根本原因。目前HCM患者的药物治疗主要集中在一般症状管理上。然而，由于临床表现的异质性，常规药物在面对某些类型的线粒体HCM时表现出局限性。
自1991年首次发现与HCM相关的MT-TL1 突变以来，多例HCM临床病例被归因于mtDNA突变。mtDNA的突变或缺失可诱导线粒体完整性的构成性损伤，并导致严重的线粒体缺陷和病理表型。线粒体肥厚性心肌病现已成为公认的一类线粒体疾病。
机理模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）
线粒体在细胞能量管理和钙处理中起着不可或缺的作用。线粒体嵴的改变与线粒体功能密切相关。最佳的嵴形状是有效的氧化磷酸化(OXPHOS)的决定因素。OXPHOS的呼吸链超复合物（RCS）沿着线粒体嵴整合到线粒体内膜（IMM）中。核基因编码的动力蛋白相关的大GTPase OPA1作为嵴形状的主要调节剂控制着嵴的生物发生和重塑。寡聚的OPA1可以保护嵴结的数量和稳定性，从而促进RCS的稳定性和呼吸效率。OPA1的缺失导致嵴紊乱和相关的线粒体功能障碍。相反，在小鼠中转基因过表达OPA1可提高线粒体活性。这种关键的生理能力表明，在针对线粒体的临床治疗中，有可能通过调节OPA1来实现治疗目的。
该研究建立了一个两步药物筛选过程，使用HCM患者特异性细胞系和iPSC-CMs来鉴定有效的线粒体拯救剂，并进一步探讨了相应的机制。该研究发现DNJ具有促进线粒体健康和逆转线粒体肥厚性心肌病病理表型的潜力，这为线粒体疾病的个性化治疗提供了一个方便的临床前平台。
原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/164660
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