协和医学杂志：肥厚型心肌病心脏性猝死的高危因素及预防

肥厚型心肌病（HCM）是一组以心肌肥厚为特征的常染色体显性遗传病，可发生于任何年龄段^[1]，其发病率为2‰～5‰，在三级医疗中心的年死亡率为2%～4%^[2]。

在我国，HCM的患病率为0.08%，估计患病人数超过100万例。心脏性猝死（SCD）是HCM最严重的结局，成年HCM患者的SCD年发病率约为0.5%～1%^[3]。

发生SCD的患者可能存在如下高危因素：SCD家族史、不明原因的晕厥、非持续性室性心动过速（NSVT）、严重左心室肥厚、左心室收缩功能不全、左心室心尖室壁瘤（LVAA）、广泛晚期钆增强（LGE），另外，基因突变、异常血压反应（ABPR）、低龄、左心室流出道梗阻、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）等亦与SCD相关。

植入植入式心脏复律除颤器（ICD）是目前减少SCD风险最有效的措施，药物干预、外科室间隔心肌切除术和室间隔心肌酒精消融术（ASA）也可能有效。因此，识别并筛查HCM患者SCD的高危因素，对于制订预防策略尤为重要。

1 HCM患者SCD的高危因素

2011年，美国心脏协会（AHA）发布的SCD危险因素包括：SCD家族史；不明原因的晕厥；NSVT；最大左心室壁厚度以及运动期间的ABPR。上述5种非侵入性的临床指标虽然只有20%的阳性预测值，但其阴性预测值可达95%^[4]。

2014年，欧洲心脏病学会（ESC）创建了SCD危险预测模型，为HCM患者提供了5年的SCD危险评分。该模型增加了3个新的危险因素，包括年龄、左心房内径（LAD）和左心室流出道梗阻^[5]。

2020 AHA指南将HCM合并左心室收缩功能不全、LVAA和心脏MRI显示的LGE列为HCM患者发生SCD的临床危险因素^[6]。另外，作为预测HCM患者预后的重要因素，近年来关于NT-proBNP和心肺运动试验（CPET）研究越来越多^[7-8]。

2022年，ESC基于近年来SCD危险分层的新证据、诊断和治疗方案等，更新了HCM患者SCD的预防推荐^[9]。目前学界公认的HCM患者SCD高危因素见表1。

表1 HCM患者SCD的高危因素

1.1 家族史

SCD家族史定义为一名或多名50岁以下的≥1级亲属或其他近亲发生过SCD^[10]。SCD家族史与HCM患者发生SCD显著相关^[11]。

一项荟萃分析表明，与无明显家族史的HCM患者相比，有SCD家族史的患者发生SCD的风险增加了13.4%^[12]。2022年ESC指南建议HCM患者应进行遗传咨询、心电图和超声心动图检查。

对于年龄≥16岁、5年内发生SCD危险程度为4%～6%的HCM患者，符合下列条件之一时，应考虑植入ICD：（1）存在LGE；（2）LVEF＜50%；（3）ABPR；（4）LVAA；（5）存在肌节病原性突变。对于年龄＜16岁、估计5年SCD风险≥6%的HCM患者可考虑植入ICD^[9]。

1.2 不明原因的晕厥

不明原因的晕厥定义为在过去6个月内出现一次不明原因的意识丧失，除外神经源性晕厥、血管源性晕厥等，无明确病因引起的晕厥史。不明原因的晕厥可增加HCM患者尤其是儿童和年轻患者的猝死率。Spirito等^[13]评估了1511例HCM患者晕厥与SCD的关系，结果发现与无晕厥患者相比，近期（＜6个月）不明原因晕厥患者发生SCD的相对风险增加了5倍，且与年龄无关。

1.3 NSVT

HCM 患者发生 SCD 的主要原因之一是其导致的室性心律失常，尤以NSVT最为常见。NSVT是指连续出现≥3次的室性期前收缩波形，频率至少为100次/min，持续时间＜30 s。NSVT在HCM患者中发生率较高，可达20%～30%。一项荟萃分析纳入了19项研究（12146例HCM患者），结果发现NSVT是SCD最重要的预测因素，发生过NSVT的患者其SCD发生率增加了3倍^[12]。

1.4 严重左心室肥厚

多项研究均指出，左心室壁厚度≥30 mm是SCD的独立预测因素^[14]。当左心室极度肥厚（≥30 mm）时，HCM患者20年内SCD的发生率高达40%^[15]。

2项队列研究发现，左心室肥厚与估计的SCD危险度之间呈倒置“U”形关系， SCD的风险随左心室壁厚度增加而增加，达到平台期后反而呈下降趋势，这种发现同时存在于成人和儿童患者中^[16-17]。

1.5 左心室收缩功能不全

终末期HCM可引起左室收缩功能障碍，主要表现为LVEF＜50%，这是HCM高度恶化的表现，具有较高的SCD风险^[18]。当HCM患者LVEF＜50%时，及时采取抗心衰治疗、植入ICD和心脏移植等预防措施对于降低终末期HCM患者不良预后发生率具有重要意义^[19]。

1.6 LVAA

LVAA定义为左心室腔最远端部分的离散薄壁运动障碍，以薄壁、瘢痕和运动障碍性心尖缘为特征，伴有累及中隔和游离壁的弥漫性增厚，导致“沙漏”构型和中腔肌肉变窄。据报道，HCM患者的LVAA的发生率为1%～5%，SCD可发生于任何年龄段的LVAA患者中^[20]。LVAA与SCD及室性心律失常风险增加有关，但动脉瘤的大小尚未被证明与SCD危险度相关^[21]。

Rowin等^[22]在其队列研究中发现，LVAA患者的SCD发生率为4.7%，是无室壁瘤患者的5倍。因此，有研究者建议将伴有严重症状的HCM患者的室壁瘤切除，以减少不良事件的发生率。

1.7 LGE

当心肌纤维化后，原有的心肌纤维被纤维瘢痕替代，纤维之间的间隙增大，钆对比剂便可在此聚集。LGE心脏MRI技术已作为诊断心肌纤维化的无创检查方法应用于临床，能够较为全面地评价心脏结构、功能及心肌活性，并由此推测发生恶性心律失常和SCD的可能^[23]。

一项荟萃分析显示，SCD风险与LGE程度显著相关，LGE每增加10%，SCD的危险度增加36%^[24]。值得注意的是，除考虑HCM患者是否存在LGE外，LGE的位置也可预测SCD的发生^[25]，室间隔外LGE患者的SCD发病率明显高于仅室间隔内LGE的患者^[26]。

近年来，有学者提出，整体离散度评分（GDS)是一种新型的定量评价HCM心肌纤维化异质性的标志物。对于SCD风险评分为中低危的患者，与LGE范围＞15%相比，GDS可识别出发生严重心脏事件的高风险患者^[27]。LGE在HCM患者SCD中的预测价值值得更多临床研究关注。

2 HCM患者SCD的其他危险因素

2.1 基因突变

在HCM的发病机制中，迄今已确定20多个基因中的2000多种突变体。其中， MYH7（编码β-肌球蛋白重链7）、MYL2（编码肌球蛋白轻链2）、MYL3（编码肌球蛋白轻链3）、MYBPC3（编码心脏型肌球蛋白结合蛋白C）、TNNT2（编码心肌肌钙蛋白T2）、TNNI3（编码心肌肌钙蛋白I3）、ACTC1（编码心肌肌动蛋白1）和TPM1（编码α原肌球蛋白1）是具有高致病证据的基因^[28]。在上述基因中，MYBPC3突变最常见，占已识别基因突变的50%，但MYBPC3基因突变被认为是一种“良性突变”，更多发生于老年人，SCD发生率也较低。

MYH7基因突变是另一种常见的突变方式，发生于25%～40%的HCM患者，其突变携带者多为青壮年，SCD发生率更高^[14]。高达5%的HCM患者同时具有多种突变类型，尽管目前认为特定基因突变与SCD的关系存在争议，但同一患者携带2种或以上突变（无论突变是否来自同一基因），均可能导致更为严重的临床表型，SCD风险增加^[29]。

2.2 ABRP

ABPR的特点是渐进性血压降低或收缩压不能恢复，定义为运动时相比静息状态下收缩压上升幅度小于20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或较运动高峰时血压下降幅度大于20 mm Hg。研究表明，ABPR评估HCM患者发生SCD的能力与年龄有关，年龄＜50岁，ABPR有预测意义，特别是当运动期间收缩压改变不良时^[30]。

2.3 年龄

Spirito等^[13]评估了1511例HCM患者，发现SCD风险随年龄增长而显著降低。若患者较为年轻，SCD风险将增加，这些患者往往无症状或症状轻微，而60岁以上的患者发生SCD的情况则较为罕见。

2.4 LAD

LAD可作为普通人群以及HCM发生心血管事件的临床标志。在HCM患者中，左心房扩大较常见，左心房扩大能够预测房颤的发生，而房颤是HCM患者最常见的心律失常事件。LAD增大是HCM相关死亡率的单变量预测因素^[31]。

2.5 左心室流出道梗阻

左心室流出道梗阻定义为心室流出道瞬时峰值压力差≥30 mm Hg，此时左心室射血分数大幅度降低，可能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致心律失常的发生，从而增加了HCM患者发生SCD的风险。多变量分析表明，左心室流出道梗阻是SCD的独立预测指标，此类患者SCD风险增加了2.4倍^[32]。

2.6 NT-proBNP

NT-proBNP已被证明是用于心力衰竭诊断和危险分层的既定生物标志物，可反映心脏功能，与各种心血管疾病的死亡率和发病率有关^[33]。在HCM中，通常可观察到循环NT-proBNP水平升高，并与心力衰竭相关的死亡有关。

然而，对于HCM患者NT-proBNP水平与SCD之间的关系尚未确定^[34]。一项前瞻性研究发现，NT-proBNP是HCM患者SCD的独立预测指标，可能有助于该病的危险分层。此项研究共纳入977例HCM患者，平均随访3年，29例患者发生了SCD，且随着基线NT-proBNP水平对数值升高，SCD发生风险增加，最高三分位数患者的SCD危险约为最低三分位数患者的15倍^[7]。结合目前的HCM指南，检测HCM 患者NT-proBNP可能有助于对其SCD危险进行分层。

2.7 CPET

CPET可在患者运动状态下安全、无创地评估患者的心脏功能，其特异的波浪形呼吸是患者心力衰竭的典型临床表现之一^[35]，峰值摄氧量是CPET的核心指标，可反映人体最大有氧代谢能力和运动耐力。

Coats等^[36]进行的一项单中心队列研究发现，峰值摄氧量每升高1 mL/(kg·min)，死亡或心脏移植风险降低 21%。多项研究显示CPET与HCM患者的预后密切相关，并可提供危险分层，从而实现尽早对患者进行更全面的预后评估，降低SCD等恶性事件的发生率^[8]。也有学者指出，CPET可有效预测心力衰竭，但与SCD无关，可能因室性心律失常与收缩功能丧失机制存在不同^[37]。

3 HCM患者SCD的预防

如何对HCM患者进行SCD危险分层和预防是临床最为重要的问题。目前对HCM进行早期干预的方式主要为药物治疗，对于左心室流出道阶差超过50 mm Hg且不能通过药物缓解症状的肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）患者，需采取室间隔减容术，包括外科室间隔心肌切除术和ASA，ICD是预防HCM患者SCD唯一可靠的方法（表2）。

表2 HCM患者SCD的预防

3.1 药物治疗

3.1.1 β受体阻滞剂与维拉帕米

β受体阻滞剂作为HCM的一线用药，主要用于静息时或刺激后出现左心室流出道梗阻。维拉帕米则主要用于静息时或刺激后出现出现左心室流出道梗阻，但无法耐受β受体阻滞剂或有禁忌证的患者^[1]。然而，目前研究表明，β受体阻滞剂或者维拉帕米是否能够降低SCD风险仍存在争议。

3.1.2 新型药物

随着对HCM药物治疗的深入探索，靶向药应运而生。Mavacamten是一种心肌肌球蛋白变构抑制剂，可通过减少肌动蛋白-肌球蛋白形成来靶向治疗HCM，从而降低收缩性并改善心肌能量。

EXPLORER-HCM研究发现，对于纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）≥2级的左室流出道梗阻患者，Mavacamten能够有效降低左心室流出道压力并改善症状、运动表现和健康状况。

与安慰剂相比，该药可改善受试者的复合终点、NYHA心功能分级、运动后左心室流出道压力阶差梯度，且具有良好的安全性和耐受性^[38]。但目前尚未发现Mavacamten可改善SCD结局。

3.2 外科治疗

3.2.1 外科室间隔心肌切除术

外科室间隔切除术旨在消除收缩期前向运动征的病理生理改变，已成为临床治疗HOCM的金标准，可改善90%以上HOCM患者的临床症状。国内外大量队列研究证实，HOCM患者接受外科手术治疗后，远期生存率接近于正常人群，SCD发生率明显降低^[39-40]。

3.2.2 ASA

对药物治疗效果欠佳的HOCM患者或者临床症状虽不严重，但左心室流出道压力阶差高及有其他猝死高危因素的患者，可选择ASA。一项单中心研究显示，接受ASA治疗的HOCM患者SCD发生率较未经ASA治疗的患者降低^[41]。

对于ASA给HOCM患者带来的收益是否更优于室间隔切除术，目前仍无定论。一项荟萃分析纳入4547例HOCM患者以比较接受室间隔切除术与ASA患者的预后，结果发现， 二者SCD并无显著差异（1.78% 比 0.76%，P=0.20），但接受室间隔切除术的患者可更多免于再次干预^[42]。

总而言之，此两种技术对于预防SCD均安全有效，应根据患者的具体情况选择更为合适的治疗方案。

3.3 ICD

对有可能发生SCD的HCM高危人群植入ICD是最重要的临床管理进展之一，且是目前降低SCD风险最有效的措施。多项研究表明^[43]，对于将ICD 用于一级预防的患者，当其危险标志物数量≥1个时，ICD对室性心动过速/室颤发作的终止率为每年3%～4%。

最新指南指出，对于成人HCM患者，当患有高危因素中的1条时，即应考虑植入ICD进行一级预防（Ⅱa类推荐，B级证据）；若无上述危险因素，但动态心电图检查发现NSVT，或发现广泛的心肌纤维化，可考虑植入ICD进行一级预防（Ⅱb类推荐，B级证据）；无上述危险因素的HCM患者，不推荐植入ICD（Ⅲ类推荐，B级证据）^[1]。

虽然ICD可保护有SCD风险的HCM患者，但相关并发症不容忽视，如血管损伤和感染等，且考虑到ICD价格昂贵，可能会给社会和家庭造成沉重的经济负担。

另外，指南建议医生在植入ICD前积极与患者沟通，植入后对患者进行心理状态评估及痛苦治疗（I类推荐，C级证据）^[9]。如何平衡SCD高危患者植入ICD和不必要的ICD植入之间的问题，仍面临巨大挑战。

4 小结与展望

HCM是最常见的遗传性心肌病之一，常导致室性心律失常和SCD。HCM存在多种诱发SCD的高危因素，但其预测价值有限，且HCM患者常以SCD为首发症状，尤其是年轻患者，这更增加了该类疾病的严重程度。ICD的出现有效终止了恶性心律失常，有望降低SCD的发生率。在临床实践中，应早期识别SCD高危因素，并建立完善的危险分层方案，对患者进行早期干预和治疗，以改善HCM患者的预后。

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