临床研究｜心脉隆对化疗乳腺癌患者心脏毒性的保护作用

乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤，伴随生活环境和工作压力的增大，乳腺癌的发病率也逐年增高。蒽环类药物是目前临床抗肿瘤治疗最具活性药物之一，也是乳腺癌化疗中最常用的药物。近年的研究发现，应用蒽环类药物联合曲妥珠单抗可显著降低乳腺癌的转移和复发率，明显提高患者的生存率。然而，蒽环类药物和曲妥珠单抗均具有潜在心脏毒性，极大限制了其临床使用。中医药辅助治疗乳腺癌近年来取得了较大进展，采取辨证治疗达到调整机体阴阳、脏腑及气血平衡，对多种放化疗以及手术根除术治疗中形成的不良反应及并发症均有防治效果。
心脉隆注射液的主要成分为心脉隆浸膏，即美洲大蠊的提取物，味咸寒，治血瘀坚，寒热，破积聚，喉咽痹，内寒无子。心脉隆浸膏主要成分为信息素、氨基酸和各种昆虫神经肽；药理显示，其具有抗炎、消肿、促进伤口愈合、促进血管新生、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多重作用。心脉隆注射液具有强心、扩张肺血管、改善微循环、抗心律失常和保护心脏作用。有学者观察到，心脉隆注射液可提高乳腺癌患者等对蒽环类药物化疗的耐受性，对蒽环类药物引起的心脏毒性反应具有明显预防效果。但心脉隆注射液针对曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯化疗乳腺癌患者致心脏毒性的保护作用尚未见到报道。本研究旨在观察其保护作用，并对其作用的可能机制进行探讨。
研究资料与方法

选择河北医科大学第四医院肿瘤科2013年4月至2015年6月收治的乳腺癌患者共60例，按数字表法将所有患者随机分为对照组和治疗组，各30例；两组患者间在年龄、肿瘤分期系统（TMN）临床分期、肿瘤大小和类型、一般资料方面差异无统计学意义。
 
诊断标准：（1）乳腺癌诊断标准：依据乳腺肿瘤学制定标准；（2）临床表现：乳腺肿块，80%的乳腺癌患者以乳腺肿块首诊；（3）非妊娠期乳头溢液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者；（4）皮肤出现橘皮样改变；（5）乳头，乳晕异常；（6）腋窝淋巴结肿大乳腺触诊：大多数乳腺癌触诊时可以触到肿块，部分早期乳腺癌触诊阴性，查体时应重视乳腺局部腺体增厚变硬，乳头糜烂，乳头溢液，以及乳头轻度回缩，乳房皮肤轻度凹陷，乳晕轻度水肿，绝经后出现乳房疼痛等，应提高警惕。结合影像学和组织病理学检查结果，必要时可活检行细胞学诊断。临床分期根据文献中乳腺癌TNM分期制定标准。

气虚血瘀证诊断标准：根据《中药新药临床研究指导原则》拟定标准。气虚证表现：（1）主证：气短，乏力，神疲，脉虚；（2）次证：自汗，懒言，舌淡。同时符合主证2项加次证1项即可确诊。血瘀表现：（1）主证：刺痛，痛有定处，拒按，脉络瘀血，皮下瘀斑，舌质紫暗或有瘀斑和瘀点，脉涩或沉弦；（2）次证：肌肤甲错，肢体麻木，狂躁，善忘，手术史；同时符合主证2项或主证1项加次证1项即可确诊。

纳入标准：（1）符合乳腺癌诊断标准，且术后均经病理证实；（2）符合中医气阳两虚证候诊断标准者；（3）40～65岁；（4）首次确诊为乳腺癌，且临床分期为Ⅰ～Ⅲ期者；（5）首次行乳腺癌化疗者，手术方式为乳腺癌保乳术或改良根治术；（6）近期未采用中药治疗者；（7）自愿参与本研究，并签署同意书者。

排除标准：（1）伴有其他严重心脏病者；（2）合并其他疾病影响心肌功能者；（3）伴有其他系统器官功能衰竭，恶性肿瘤以及精神病者；（4）双侧乳腺癌者；（5）妊娠或哺乳期女性；（6）近期服用其他中药制剂治疗者。

治疗方法：（1）对照组应用曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯治疗；（2）患者均首先给予蒽环类药物，包括吡柔比星60 mg/m2，表阿霉素60 mg/m2，采用3周方案；（3）曲妥珠单抗在蒽环类药物结束后开始下一疗程，采用3周方案，首次剂量为8 mg/kg，此后6mg/kg治疗；（4）以上均给予6周期疗程，1次/周期，治疗组在对照组治疗基础上给予心脉隆注射液（云南腾药制药股份有限公司，国药准字Z20060443），于化疗前1 d开始给予，2支/次，7次/周期，化疗结束后继续治疗1周。

观察指标：两组中医临床症状评价参照《中药新药临床研究指导原则》制定标准，评价内容包括：心悸，浮肿，尿少，胸胁痛，怔忡喘促，畏寒肢冷；均按症状等级计分为无（0分）、轻（2分）、中（4分）和重（6分），分值越低，提示症状恢复越好。血清肌钙蛋白I（cTnI）和心型游离脂肪酸结合蛋白（HFABP）测定均采用酶联免疫吸附（ELISA）法于治疗前后进行测定。两组血液流变学检测指标包括全血高、中、低切全血黏度以及血浆黏度，应用FASCO-3010B血流变快测仪于治疗前后测定。两组血清白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量检测均应用ELISA法于治疗前后进行检测。
 
研究结果两组患者中医临床症状评分比较：化疗结束时，治疗组患者中医临床症状评分略有下降，而对照组有所增高；化疗后1周，治疗组患者中医临床症状评分显著低于化疗结束时（P ＜0.01），而对照组变化不明显；化疗结束时和化疗后1周，治疗组患者中医临床症状评分均显著低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.01）。
两组患者血清c T n I ，H - F A B P 水平比较：化疗结束时， 治疗组患者血清c T n I 、H F A B P水平略有下降，而对照组血清cTnI和HFABP有所增高；化疗后1 周， 治疗组患者血清cTnI、HFABP显著低于化疗结束时（P＜0.01）；化疗结束时和化疗后1周，治疗组血清cTnI、HFABP分别显著低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.01）。

两组患者血液黏度变化比较：化疗结束时，治疗组患者全血高中低切黏度和血浆黏度略有下降，而对照组全血高中低切黏度和血浆黏度有所增高；化疗后1周，治疗组患者全血高中低切黏度和血浆黏度显著低于化疗结束时（P ＜0.01）；化疗结束时和化疗后1周，治疗组全血高中低切黏度和血浆黏度分别显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

两组患者血清IL-6和TNF-α含量比较：化疗结束时，治疗组患者血清TNF-α和IL-6含量略有下降，而对照组血清TNF-α，IL-6含量有所增高；化疗后1周，治疗组患者血清TNF-α和IL-6含量显著低于化疗结束时（P＜0.01）；化疗结束时和化疗后1周，治疗组血清TNF-α和IL-6含量都显著低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.01）。
 
临床思考

患者化疗后气虚则气血运行紊乱，血无气推动则致瘀血内阻，心脏作为血液循环的动力器官受累最为严重，故乳腺癌化疗术后存在气虚血瘀病理特点。心脉隆注射液主要成分为利尿肽、活性氨基酸、核苷酸、肌苷等，具有益气活血，通阳利水功效，能改善气（阳）虚血瘀型慢性心力衰竭的症状，改善患者心功能，并具有抗心律失常、保护缺血缺氧心肌作用，其功能主治符合乳腺癌化疗后气虚血瘀的病机特点。本组资料显示，化疗结束时和化疗后1周，治疗组患者中医临床症状较对照组有显著改善，提示心脉隆注射液辅助治疗对乳腺癌患者的心脏毒性有保护作用，在中医疗效方面收效明显。化疗结束时和化疗后1周，治疗组全血高中低切黏度和血浆黏度均显著低于对照组，提示心脉隆注射液辅助治疗降低患者血液黏度可能与其保护曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯化疗乳腺癌所致的心脏毒性密切相关。机体心肌酶水平与乳腺癌蒽环类药物等化疗心脏毒性密切相关，cTnI和HFABP是评估心脏毒性的2个重要心肌酶谱指标，cTnI为临床衡量心肌损害的金指标。研究发现，蒽环类药物可损伤心肌细胞，提高机体cTnl水平，甚至诱发心力衰竭。当心肌细胞损伤时，心肌细胞释放HFABP入血，因此能够有效提示曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯化疗乳腺癌患者的心脏毒性反应，且对心脉隆注射液辅助治疗效果具有较好评价作用。本研究采取ELISA法测定2组患者治疗前后血清中cTnI和HFABP含量，结果显示，化疗结束时和化疗后1周，治疗组血清cTnI和HFABP分别显著低于对照组，进一步提示心脉隆注射液辅助治疗对乳腺癌患者的心脏毒性发挥了重要保护作用。

气虚血瘀在临床表现为机体缺血缺氧、瘀血内阻等系列症状，可经多途径启动氧化应激反应，使大量炎症介质、细胞因子等产生并释放入血。IL-6和TNF-α在氧化应激反应系列过程中大量产生，且与心脏毒性密切相关。IL-6为多效应、多基因致炎因子，能够诱导中性粒细胞分泌大量蛋白酶，后者可破坏血管内皮细胞，使血管通透性增加，最后减少循环血量。IL-6也能够与TNF-α协同作用，促进微血管系统的细胞因子等表达，活化机体的凝血系统，形成大量微循环血栓，进而损害心肌细胞。IL-6、TNF-α也能够直接破坏心肌细胞的线粒体膜及其结构，使能量生成障碍，诱发心肌细胞凋亡。本组研究显示，化疗结束时和化疗后1周，治疗组血清TNF-α、IL-6含量均显著低于对照组，提示心脉隆注射液辅助治疗可降低患者血清IL-6和TNF-α，可能与其保护曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯化疗乳腺癌所致的心脏毒性密切相关

综上所述，心脉隆注射液对曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯化疗乳腺癌患者所致心脏毒性具有较好保护作用，促进血液循环及抑制氧化应激反应性炎性因子含量可能是其机制之一。