Lancet：巴西先天性寨卡病毒综合征病理：系列案例解析
2016-06-30 broccoli&KL MedSci原创
6月29日，Lancet在线发表了关于巴西先天性寨卡病毒感染病例的详细解析，病理报告将对进一步了解寨卡病毒感染的病因学和了解垂直传播的机理产生重大意义。
6月29日，Lancet在线发表了关于巴西先天性寨卡病毒感染病例的详细解析，病理报告将对进一步了解寨卡病毒感染的病因学和了解垂直传播的机理产生重大意义。
在3例死亡的小头畸形患儿中，均发现病毒抗原定位于神经胶质细胞和神经元，与脑微小钙化相关。抗原也出现在妊娠前三个月的胎盘绒毛膜。5例组织活检RT-PCR测试均发现寨卡病毒RNA阳性，序列分析显示与2015年在巴西分离的寨卡病毒毒株高度一致。
这些发现强力的支持了寨卡病毒感染与不同的先天性中枢神经系统畸形，如小头畸形，关节挛缩症和自发性流产相关。
案例一、
孕36周出生，出生后20小时死亡，中孕期超声显示小头畸形，四肢和生殖器畸形。其36岁的母亲在怀孕前三个月出现发热和皮疹，未进行检查。无药物和化学品暴露。
尸检显示，体重2740g,身长41cm,头围29cm,胸围34 cm，腹围31cm。外观检查显示，皮下水肿，小颅，颅面畸形（眶距过宽，扁平脸，塌鼻梁，短鼻子），上下肢严重畸形，关节挛缩，颅缝早闭（图1A,B）。还观察到有隐睾症。中枢神经系统检查显示无脑回，前脑无叶无裂畸形，小脑发育不全。胸腔检查，径向肺泡数量证实双侧肺脏发育不全。组织病理学改变局限于脑部，有实质钙化、小胶质结节,神经胶质过多症,神经元和神经胶质细胞变性和坏死。其他部位的组织病理学改变无明显特异性。大脑免疫组化显示神经细胞和微钙化灶区域寨卡病毒阳性。在心、肝、脾、肾脏和软骨处未找到免疫组化证据。寨卡病毒RT-PCR试验仅在脑组织处显示阳性，序列分析显示与2015年在巴西分离的寨卡病毒有99-100%的一致性。登革热病毒RT-PCR试验阴性。
图1 先天性寨卡病毒综合征
（A,B）案例1中的颅面部畸形。
（C）案例2中的脊柱侧弯及脑部大体观
（D）显示两个大脑半球发育不良，伴有无脑回（短箭头）和侧脑室增宽（箭头），左脑半球可见小脑发育不良（长箭头）
案例二、
孕38周出生，出生后6小时死亡。其19岁母亲在怀孕第四周出现发热和皮疹，未进行实验室检查，无药物和化学品暴露。
尸检：外形测量指标，外观略。大脑整体检查显示大脑半球分区正常，无脑回畸形，脑室增宽，侧脑室积水，小脑发育不全（图1D）。肺脏发育不良，只有一条脐动脉。胎盘和绒毛膜无明显特征。脑组织病理学检查与案例一基本相同，其他器官无明显异常。寨卡病毒RT-PCR试验仅在脑组织处显示阳性，序列分析显示与2015年在巴西分离的寨卡病毒有99-100%的一致性。登革热病毒RT-PCR试验阴性。
胎盘出现现纤维化，钙化和纤维素样沉积，符合晚期妊娠特征。无炎症证据。
案例三、
孕38周出生，其16岁的母亲在早孕期出现发热，皮疹和身体疼痛。出生后立即进入重症监护病房，Apgar评分7-8分，出生24小时出现痉挛，接受了机械通气。出生后24周CT显示无脑回畸形和脑积水。由于癫痫和惊厥无法控制，持续使用机械通气，尝试拔管失败。之后出现抗生素治疗无效的感染、凝血障碍，在出生后2个月死亡。
脑组织病理同案例一，显微镜下见脑萎缩伴弥漫性神经胶质过多症和显著的皮层下带状钙化以及实质组织散在的钙化（图2A-C）。病毒抗原免疫固化出现在退化的神经胶质细胞和微小钙化灶附近（图2AD-F）。
软脑膜显示血管充血及混合急性和慢性的炎性浸润。脑脊膜处发现大量革兰氏阴性杆细菌，被认为与急性炎症有关。大脑中也充满了革兰阴性杆菌。每个脏器中都可以找到革兰阴性杆菌败血症的证据，肺部有弥漫性充血和间隙扩张。Pan-真菌16S rRNA PCR检测在大脑和内脏器官中发现了粘质沙雷氏菌。这些发现与CNS Zika病毒感染和伴随的细菌性脑膜炎和败血症可同时出现。
图2
病例三——大脑组织病理和免疫组化
(A)脑组织检查显示皮层下带状退化细胞与钙化；苏木精-伊红染色。
(B)钙化分布于整个大脑皮层；
(C)退化皮质内神经细胞(箭头)
(D)微钙化灶附近的寨卡病毒抗原，高放大倍数
(E)高放大倍数下退化的神经细胞，亮点为免疫组化显示的寨卡病毒
(F)细胞核周围的胶质细胞
软脑膜显示血管充血及混合急性和慢性的炎性浸润。脑脊膜处发现大量革兰氏阴性杆细菌，被认为与急性炎症有关。大脑中也充满了革兰阴性杆菌。每个脏器中都可以找到革兰阴性杆菌败血症的证据，肺部有弥漫性充血和间隙扩张。Pan-真菌16S rRNA PCR检测在大脑和内脏器官中发现了粘质沙雷氏菌。这些发现与CNS Zika病毒感染和伴随的细菌性脑膜炎和败血症可同时出现。
病例三——大脑组织病理和免疫组化
(A)脑组织检查显示皮层下带状退化细胞与钙化；苏木精-伊红染色。
(B)钙化分布于整个大脑皮层；
(C)退化皮质内神经细胞(箭头)
(D)微钙化灶附近的寨卡病毒抗原，高放大倍数
(E)高放大倍数下退化的神经细胞，亮点为免疫组化显示的寨卡病毒
(F)细胞核周围的胶质细胞
案例四、
一位之前身体健康的37岁女性，在怀孕8周时出现发热和皮疹，随后在孕11周出现自发性流产，无药物或化学品暴露。产前检查显示巨细胞病毒，风疹病毒，弓形虫，单纯疱疹病毒，HIV阴性。
胎盘组织显示致密和异构的绒毛膜钙化,硬化、水肿，绒毛纤维素沉积增多，片状淋巴细胞间质绒毛炎(图3A)。
临床、流行病学和实验室数据的联合对确诊致死性寨卡病毒案例十分重要。寨卡病毒的疫情不断发展，仍有很多问题待解决。研究人员将继续调查患病婴儿的神经病变和胎盘组织的各种异常特征。FFPE组织联合了组织病理，免疫组化和RT-PCR，可提高寨卡病毒的诊断，当无法获取新鲜冰冻组织和其他传统标本时更加重要。未来对妊娠不同阶段胎儿组织的评估，将有助于理解先天性寨卡病毒感染的病理机制和垂直传播的机制。
原始出处：
Roosecelis Brasil Martines, MD†, Julu Bhatnagar, PhD†, Prof Ana Maria de Oliveira Ramos，et al,Pathology of congenital Zika syndrome in Brazil: a case series,lancet，2016
一位之前身体健康的37岁女性，在怀孕8周时出现发热和皮疹，随后在孕11周出现自发性流产，无药物或化学品暴露。产前检查显示巨细胞病毒，风疹病毒，弓形虫，单纯疱疹病毒，HIV阴性。
胎盘组织显示致密和异构的绒毛膜钙化,硬化、水肿，绒毛纤维素沉积增多，片状淋巴细胞间质绒毛炎(图3A)。
图片3
案例4.胎盘的组织病理和免疫组化
(A)低放大倍数下11周胎盘出现大量慢性间质绒毛炎和纤维蛋白沉积
(B)霍夫鲍尔细胞（箭头）中免疫固化的寨卡病毒与绒毛膜绒毛核碎片
案例五、
一位之前身体健康的31岁女性，孕8周出现发热和皮疹。未进行检查。孕6周时超声无明显异常，产前常规病毒检测阴性，孕13周超声显示胎儿偏小，无搏动性心跳，发生自发性流产。
案例5组织病理主要显示子宫内膜组织Arias-Stella反应。免疫组化显示胎盘寨卡病毒阴性。RT-PCR序列与15年巴西分离的寨卡病毒100%一致。登革热RT-PCR测试阴性。
讨论：
案例4.胎盘的组织病理和免疫组化
(A)低放大倍数下11周胎盘出现大量慢性间质绒毛炎和纤维蛋白沉积
(B)霍夫鲍尔细胞（箭头）中免疫固化的寨卡病毒与绒毛膜绒毛核碎片
案例五、
一位之前身体健康的31岁女性，孕8周出现发热和皮疹。未进行检查。孕6周时超声无明显异常，产前常规病毒检测阴性，孕13周超声显示胎儿偏小，无搏动性心跳，发生自发性流产。
案例5组织病理主要显示子宫内膜组织Arias-Stella反应。免疫组化显示胎盘寨卡病毒阴性。RT-PCR序列与15年巴西分离的寨卡病毒100%一致。登革热RT-PCR测试阴性。
讨论：
临床、流行病学和实验室数据的联合对确诊致死性寨卡病毒案例十分重要。寨卡病毒的疫情不断发展，仍有很多问题待解决。研究人员将继续调查患病婴儿的神经病变和胎盘组织的各种异常特征。FFPE组织联合了组织病理，免疫组化和RT-PCR，可提高寨卡病毒的诊断，当无法获取新鲜冰冻组织和其他传统标本时更加重要。未来对妊娠不同阶段胎儿组织的评估，将有助于理解先天性寨卡病毒感染的病理机制和垂直传播的机制。
原始出处：
Roosecelis Brasil Martines, MD†, Julu Bhatnagar, PhD†, Prof Ana Maria de Oliveira Ramos，et al,Pathology of congenital Zika syndrome in Brazil: a case series,lancet，2016
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#Lancet#
69
关注值得学习。赞！好文有待探究。
105
#解析#
63
己拜读，受益匪浅
110
很好，不错，以后会多学习
127
这篇资讯写的真好，带给我们新知识，启发新思维，不论是科研还是临床工作都有很大的帮助。。。
98
学习方法思路
114
寨卡病毒对胎儿发育竟有如此大的影响，在流行地区孕早期出现发热皮疹要注意了
91
恕我孤陋寡闻，第一次知道赛卡病毒
80
学习了，方法学不错，思路不错
108