Alzheimer’s & Dementia: UCB-J PET 示踪剂揭示进行性核上麻痹（PSP）患者大脑突触丧失机制

进行性核上麻痹（PSP）是一种破坏性强的4R型tau蛋白病，主要影响运动功能。由于缺乏特异性生物标志物，PSP常被误诊或漏诊。突触丧失是包括PSP在内的tau蛋白病的显著特征。新型的突触正电子发射断层扫描（PET）示踪剂UCB-J具有早期诊断的巨大潜力，但关于PSP患者突触丧失的机制及其在PSP中的广泛性和性质，仍存在显著的知识空白。

本研究通过尸检验证与机制分析，使用放射性配体和自放射成像技术（autoradiography）结合突触标志物的生化关联分析，深入研究了UCB-J在PSP患者与正常对照（CN）大脑中的绑定行为及特征。
结果与讨论：3H-UCB-J以高特异性靶向突触囊泡蛋白SV2A，并在PSP患者大脑区域与突触标志物之间呈现出显著的相互关系。PSP患者早期和严重受损的苍白球（globus pallidus）区域，UCB-J的结合减少，揭示了谷氨酸/GABA能突触末端的丧失。皮层和皮层下4R tau蛋白负荷在PSP患者中不同程度地影响了突触标志物的分布，进一步验证了该领域需要更多的研究。

本研究通过尸检样本的自放射成像研究，比较了正常对照（CN）和PSP患者大脑的3H-UCB-J结合模式。研究选取了皮层和皮层下区域，包括前额叶皮层（FC）、顶叶皮层（TC）、后顶叶皮层（PC）、小脑（Cb）、苍白球（GP）等区域，并通过3H-UCB-J自放射成像观察这些区域的结合情况。进一步的饱和结合实验和区域分布研究验证了PSP患者大脑中特定脑区3H-UCB-J结合的变化。

图1：PSP和正常对照大脑中3H-UCB-J结合模式的对比

通过3H-UCB-J自放射成像对PSP患者和CN大脑进行比较，结果显示，PSP患者大脑皮层和皮层下区域的3H-UCB-J结合显著减少，尤其在苍白球（GP）和小脑（Cau）中。相比之下，PSP患者后顶叶皮层（PC）的结合显著高于CN大脑，显示出这些区域在PSP中可能存在不同的突触改变。在PSP患者的苍白球（GP）区域，3H-UCB-J的最大结合容量（Bmax）减少约60%，而结合亲和力（Kd）值增高，提示PSP大脑中这一区域的突触受损较为显著。进一步的免疫印迹分析表明，PSP患者苍白球和前额叶皮层中的突触囊泡蛋白SV2A、突触蛋白SYP和突触小泡蛋白SYT的表达显著低于CN大脑，这些变化与3H-UCB-J结合的减少密切相关，进一步证实了突触丧失与PSP大脑病理的关系。在不同脑区的突触膜蛋白（P2）分离物中，PSP患者的苍白球区域3H-UCB-J特异性结合显著减少，提示这一区域的突触功能受损。同时，在小脑等区域，PSP患者的结合水平较高，可能反映了局部区域的突触损伤模式。

图2：PSP和正常对照大脑中苍白球（GP）和前额叶皮层（FC）区域的3H-UCB-J饱和结合曲线

本研究验证了UCB-J作为一种新型的突触示踪剂，在PSP患者大脑中的应用潜力。通过尸检样本的验证，UCB-J揭示了PSP患者大脑中突触丧失的具体区域，尤其是苍白球和皮层下区域的受损。该研究为PSP的早期诊断提供了新的生物标志物，并揭示了突触受损在PSP病理中的关键作用。

原始出处：

Scarpa, M., Vallera, E., Ausellé-Bosch, S., Rocha, F. M., Mercan, B. E., Roy, A., Nordberg, A., & Kumar, A. (2024). Post mortem validation and mechanistic study of UCB-J in progressive supranuclear palsy patients’ brains. Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, doi: 10.1002/alz.14409 .