Cancer Research：基因组守护者的叛变：最强抑癌基因p53，竟会促进肝癌发展

自1979年被发现以来，p53 基因一直是肿瘤学研究的焦点之一。在 Pubmed 数据库中用 p53 为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中，p53 基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。

在多种肿瘤中，p53 是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，被誉为“基因组守护者”。p53 会响应细胞中的各种应激源（例如DNA损伤）而被激活。p53 的激活会促进 DNA 修复，或促进异常的细胞受控死亡，从而阻止癌症的发生和发展。因此，p53 基因突变在许多癌症中非常常见，超过一半的癌症患者携带了 p53 基因突变。p53 基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。

近日，日本大阪大学的研究人员在 Cancer Research 期刊发表了题为：Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis 的研究论文。

该研究发现了一种新的机制——抑癌基因 p53 的表达竟会自相矛盾地促进慢性肝病患者的肝癌发展。慢性肝病（CLD）患者肝细胞中 p53 的持续激活实际上可以促进肝癌的发展。

慢性肝病（CLD）可由多种不同因素引起，包括病毒感染、饮酒和脂肪堆积等，所有这些因素都可以诱导 p53 激活。之前的研究表明，p53 在慢性肝病患者的肝细胞中处于恒定的激活状态。然而，尚不清楚这在慢性肝病的病理生理学中起什么作用。

研究团队表示，临床数据清楚地表明，p53 在慢性肝病患者的干细胞中被激活，而 p53 是人体预防肿瘤形成的重要组成部分，因此，p53 在慢性肝病中的作用就变得更加耐人寻味了。

为了进一步探索这个问题，研究团队构建了在肝细胞中积累 p53 的肝癌小鼠模型（携带 KRAS-G12D突变），这是通过敲除 MDM2 基因来实现的，MDM2 蛋白能够靶向降解 p53 蛋白。研究团队发现，这些肝细胞积累 p53 的小鼠出现了肝脏炎症、肝细胞凋亡和衰老相关分泌表型（SASP）增多，SASP 可导致附近细胞癌变。而该研究显示，具有 p53 积累的小鼠确实增加了肝癌的发展。

研究团队还观察到这些 p53 累计的小鼠具有干细胞样特征的肝祖细胞（HPC）数量增加。研究团队分离这些 HPC 细胞，培养后注射到实验小鼠皮下时，这些小鼠会长出肿瘤，这表明 HPC 在 p53 累计的小鼠的肿瘤形成中发挥关键作用。

然而，当研究人员进一步敲除小鼠模型中的 p53 基因后，肝癌加速发展和其他相关表型不再发生。这说明 p53 激活在肝癌发生发展中发挥了重要作用。

最后，研究团队将182名慢性肝病（CLD）患者和23名健康者的肝脏样本进行了比较，结果显示，慢性肝病（CLD）患者的肝脏活检样本显示，激活的 p53 表达与细胞凋亡水平、衰老相关分泌表型（SASP）、肝祖细胞（HPC）相关基因表达，以及后来的癌症发展呈正相关。

根据这些试验结果，研究团队总结道：在慢性肝病（CLD）患者的干细胞中激活的 p53 可以创造一个支持肝祖细胞（HPC）形成肿瘤的微环境。这提出了一个新的肝癌发生机制，作为最著名的抑癌基因，p53竟会促进肝癌的发生。这些结果也提示了 p53 是慢性肝病患者潜在的癌症预防治疗靶点。

原始出处：

Yuki Makino， Hayato Hikita， Kenji Fukumoto， et al. Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis. Cancer Res canres.4390.2021.