ESHRE 2023丨迟洪滨教授邀您一起关注黄体期支持治疗新进展

2023年6月25日至28日，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）第39届年会在丹麦哥本哈根隆重召开，同时进行线上直播。本届年会为期4天，日程涵盖了会前课程、主题演讲、特邀讲座、口头交流、手术直播以及电子壁报等特色内容，涵盖了生殖医学领域内的最新研究成果、争议及未来发展方向。

本期邀请到北京大学第三医院生殖医学中心迟洪滨教授，针对ESHRE 2023年会上的精华学术内容进行总结分享，帮助各位同道通过专家的视角在第一时间掌握领域内的学术热点与最新进展。

月经周期黄体酮专场

当地时间6月26日上午，在“月经周期黄体酮（Trust the menstrual cycle - progesterone or not）”专场上，多位专家报告了其团队开展的最新研究成果，内容涉及冷冻胚胎移植（FET）之前微粒化黄体酮的用量、黄体酮用于不明原因不孕症治疗的自然周期、激素替代治疗（HRT）周期中的最佳移植日、受捐赠卵子的女性自然或人工周期FET、地屈孕酮用于新鲜胚胎移植的网状荟萃分析最新进展等热点话题。

一、Elzbieta Bumbul-Mazurek医生：在FET之前微粒化黄体酮的用量越大越好吗？

人工周期是FET患者常用的子宫内膜准备方法，有不少优势，如方便监测和规划。微粒化黄体酮是FET人工周期中常用的黄体期支持药物，但目前仍缺乏其最佳使用剂量的证据。在本专场中，波兰华沙医科大学第一妇产科Elzbieta Bumbul-Mazurek医生分享了一项在FET人工周期中探究阴道微粒化黄体酮（MVP）剂量的临床研究结果。结果发现，大剂量MVP不影响生殖结局。

受试者年龄19~39岁，首次接受冷冻单囊胚移植，仅包括激素替代治疗（HRT）周期，在外源性雌二醇子宫内膜准备后，黄体期支持开始使用MVP 600 mg或800 mg。共纳入1776个FET人工周期，其中808个周期添加600 mg MVP（MVP600组），968个周期添加800 mg MVP（MVP800组）。

两组在体重指数（24.0 vs. 23.8 kg/m²）、胚胎移植等级（1.93 vs. 1.77）、计划生育时子宫内膜厚度（8.6 mm vs. 8.5 mm）方面均无明显差异。不过，MVP800组的年龄略大于MVP600组（32岁 vs. 30.9岁）。

结果显示，MVP600组hCG阳性率为58.7%，MVP800组hCG阳性率为61.8%，无明显差异。两组的早期流产率（32.1% vs. 30.4%）、生化妊娠流产率（12.6% vs. 10.6%）亦没有差异。此外，两组的活产率分别为38.0%、41.7%，同样无明显差异。在校正相关混杂因素（如体重指数、子宫内膜厚度）后，多变量回归分析提示，MVP剂量600 mg、800 mg与流产之间无明显相关性（OR=0.95，95%CI 0.72~1.28）。

该研究结果表明，在FET人工周期中使用大剂量MVP并不改善活产、早期流产等生殖结局，但每天使用两次，可能较为方便。Elzbieta Bumbul-Mazurek医生总结了该研究的优势，它是比较黄体酮两种给药剂量的大样本量试验，首次探讨了HRT-FET周期中MVP的剂量问题。当然，该研究也存在一些不足之处，如属于回顾性设计，存在固有的偏倚风险；没有常规检测移植当天的血清孕酮数值等。

二、Federica Moffa医生：是否应该在卵子捐赠计划中采用“自然”的子宫内膜准备? 797个冷冻单囊胚移植周期的活产和产科结局

既往研究报告，在妊娠、流产以及产科并发症方面，FET改良自然周期（mNC）优于HRT。西班牙巴塞罗那生殖中心Federica Moffa医生分享了一项卵子捐赠计划中采用mNC的子宫内膜准备试验结果。与HRT相比，mNC的冷冻单囊胚移植可以提高妊娠成功率，降低产科并发症风险。

该研究共纳入797个子宫内膜准备周期，其中74%的周期采用HRT，26%的周期为mNC。HRT组与mNC组的供卵者年龄（25.4岁 vs. 25.8岁）、受捐者的年龄（42.1岁 vs. 42.4岁）、严重的男性不育因素（6% vs. 4%）、对捐赠精子的需求（28% vs. 22%）均相当。

结果表明，在开始的797个子宫内膜准备周期中，总体取消率为14%，其中72.8%是由于医学原因（子宫内膜不达标、出血等），27.2%是由于其他原因，如无胚胎存活、疫情或航班取消等。

在683例冷冻单囊胚移植中，没有出现双胎妊娠。mNC与HRT子宫内膜准备组的胚胎着床率（63% vs. 59% ）、临床妊娠率（57% vs. 49%）、流产率（16% vs. 19%）均无统计学差异。mNC组的活产率（47%）明显高于HRT组（38%）（P=0.046）。HRT和mNC组孕35周之前的早产率亦无显著差异（3.6% vs. 4.6%）。

该研究结果提示，在受捐者中，与HRT相比，mNC单囊胚移植后的活产率更高，早产率相当。Federica Moffa医生表示，在卵子捐赠计划中，应鼓励使用mNC作为第一选择。因为与HRT-FET周期相比，前者活产率较高，而且受捐者的年龄无关。此外，mNC周期对患者更友好，成本更低。

三、Claudia Raperport医生：黄体酮用于不明原因不孕症治疗的自然周期

对于不明原因不孕症患者，目前唯一推荐的治疗方法是宫内人工授精（IUI）和IVF/ICSI。目前还没有探讨过外源性黄体酮用于黄体期支持在自然受孕中的效果。来自英国的Claudia Raperport医生分享了黄体酮用于不明原因不孕症治疗自然周期指导同房中的PINC试验结果。

该研究招募精液分析正常、排卵正常、双侧输卵管通畅、女性年龄≤42岁、体重指数≤30 kg/m²的夫妇。共计入组143对夫妇，随机分为黄体酮支持的治疗组和无黄体酮支持的对照组。治疗组在黄体生成素升高后给与黄体酮栓剂400 mg/d，持续14天。

研究发现，治疗组的生化妊娠率为20.8%，对照为14.1%（RR=1.48，95%CI 0.72~3.07）；治疗组的临床妊娠率为19.4%，对照组为12.7%（RR=1.53，95%CI 0.71~3.31）。治疗组的流产率为20%，对照组为40%，其中对照组1例因胎儿畸形终止妊娠，治疗组宫外孕1例。治疗组的活产率为15.3%，对照组为7.0%（RR=2.17，95%CI 0.79~5.93）。

逻辑回归分析表明，所有妊娠结局均不受受试者的年龄、体重指数、卵巢储备指标、既往胎次或精液分析参数的影响。虽然两组活产率的结果没有达到统计学差异，但治疗组15.3%的活产率和2.17的RR值具有临床意义，相当于IUI治疗的成功率。而且，按方案给与黄体酮，未发生宫内妊娠相关的流产，这对患者来说也具有临床意义。

该研究结果提示，黄体酮支持可以改善不明原因不孕症患者的生殖结局。Claudia Raperport医生总结表示，这种治疗方法是一种简单、无创、廉价的选择，对于不明原因不孕症的夫妇来说是可以接受的，可能提高其妊娠和活产的机会。如果这种治疗方法能得到与IUI相似的成功率，它很可能成为全世界许多夫妇的一线选择。

四、Betina Boel Povlsen医生：队列研究探索HRT-FET周期中的最佳移植日

子宫内膜容受性、子宫内膜与胚胎移植同步对于着床成功非常关键。然而，关于D6囊胚移植的最佳时机尚无明确的证据。一些研究报告了在黄体酮给药后第5天移植D6囊胚的生殖结局更好。丹麦斯基夫地区医院Betina Boel Povlsen医生团队开展了一项队列研究，探讨了D6囊胚在HRT-FET周期中的最佳移植日，即在黄体酮给药后的第5天还是第6天移植。结果发现，两组的妊娠结局无显著差异。

共纳入分析746个HRT-FET周期，子宫内膜准备方案包括口服雌二醇（6 mg/24h），然后给与MVP。其中170例在黄体酮给药后第5天移植，576例在黄体酮给药后第6天移植。两组患者的平均年龄（34.5岁 vs. 33.0岁）、移植优质囊胚数（63% vs. 64%）无统计学差异。

随访结果表明，黄体酮给药第5天移植组、第6天移植组的总体生化妊娠率（39% vs. 41%）、临床妊娠率（ 26% vs. 30%）、早期流产率（33% vs. 28%），均没有明显差异。

该研究结果提示，在HRT-FET周期黄体酮给药后第5天或第6天移植D6囊胚时，生殖结局无显著差异。Betina Boel Povlsen医生表示，尽管有越来越多的证据表明，D5囊胚比发育较慢的D6囊胚具有更好的生殖结局。然而，这是由胚胎的内在因素引起的，还是FET周期中移植时机不佳，仍需要进一步研究验证。

五、Filipa Rafael医生：比较接受捐赠卵子的女性自然或人工周期后的活产率及女性年龄的影响

在接受捐赠卵子的女性中，在自然周期或人工周期中进行FET，女性年龄是否与较差的生殖结局相关？对于这一问题，葡萄牙波尔图大学Filipa Rafael医生分享了一项回顾性、多中心、队列研究的结果。其结果提示，自然周期的结局较好，而且年龄对结局并无影响。

该研究共计分析了38259例胚胎移植，包括人工周期34850例（91%）、自然周期3409例 （9%）。受捐女性平均年龄42岁。结果表明，与人工周期组相比，自然周期组hCG阳性妊娠率较高（60.9% vs. 58.2%），临床妊娠率较高（52.7% vs. 48.8%），流产率较低（22.6% vs. 31.5%），活产率主要结局指标也较高（46.2% vs. 38.7%）。

在校正混杂因素后，所有主要和次要结局指标仍有显著差异。混杂变量包括供卵者及受捐者的年龄、女性因素不孕、男性因素不育、捐赠的成熟卵子数量、卵子状态（新鲜 vs. 冷冻）、精子来源（伴侣或捐赠）、胚胎状态（新鲜 vs. 冷冻）、胚胎质量、子宫内膜厚度和移植年份。

另外，子宫内膜准备方法与受捐者年龄的相互作用无统计学意义（aOR=1.02，95%CI 0.99~1.05）。

该研究结果提示，自然周期似乎略好于人工周期，自然周期中胚胎移植的流产率较低，活产率较高，并且受捐女性的年龄并没有改变这种效果。最后，Filipa Rafael医生表示，建议年龄较大的女性进行自然周期移植似乎是合理的，她们将受益于孕期较低的流产和高血压风险。

六、Carlos Alonso医生：一种允许7天FET规划时间窗的mNC新方案

在mNC中扳机时卵泡的标准平均直径通常设定为17 mm，以模拟成熟卵子的大小。目前对不同卵泡大小的mNC扳机时机研究还很少。在mNC中是否有必要在卵泡直径17 mm时扳机？西班牙马德里欧洲大学Carlos Alonso医生分享的一种mNC新方案给出了回答。他们发现，如果子宫内膜准备好，可以在卵泡直径13~20 mm时安排胚胎移植，而不影响临床结果。

这是一项多中心、回顾性、观察性研究，对2764例患者进行3087次mNC单囊胚移植。选择D5/D56囊胚，患者rhCG给药当天血清黄体酮≥1.5 ng/mL、子宫内膜厚度≥7 mm。rhCG单剂量250 µg扳机，2天后开始给天然微粒化黄体酮200 mg bid。

根据扳机时卵泡大小分为三组（13.0~15.9 mm、16.0~18.9 mm、≥19.0 mm）。结果发现，以上三组在年龄、体重指数和不孕症年限方面没有差异，但在卵子捐赠（39.5% vs. 27.9% vs. 27.4%）、非整倍体植入前基因检测（PGT-A）使用率方面（19.4% vs. 34.0% vs. 37.3%）存在差异。

以上三组的妊娠率（64.5% vs. 60.2% vs. 57.4%）、临床妊娠率（60.5% vs. 52.8% vs. 50.6%）、胚胎着床率（62.1% vs. 53.1% vs. 51.0%）、流产率（15.0% vs. 22.2% vs. 25.0%）均无差异，但在持续妊娠率方面有区别（54.8% vs. 46.8% vs. 43.1%）。不过，在校正混杂因素（使用PGT-A和卵子捐赠）后，以上三组的持续妊娠率变得无差异。

该研究结果提示，如果子宫内膜准备好，可以在卵泡直径13~20 mm时安排胚胎移植，而不影响临床结局。Carlos Alonso医生表示，rhCG可以用于13~22 mm的卵泡。考虑到卵泡生长速度为每天1~1.5 mm，这种方法可以有5~7天的灵活性，便于临床实践中mNC-FET的规划。在本研究的mNC中，扳机时15~19 mm的卵泡占84.7%，其结果需要进一步的前瞻性研究来证实。

七、Georg Griesinger教授：新鲜胚胎移植新进展

在ESHRE 2023年会上，德国吕贝克大学Georg Griesinger教授和大家分享了新鲜胚胎移植的新进展，特别是黄体期支持治疗的多项研究数据。

LOTUS I和LOTUS II是两项大型的随机多中心临床试验，均纳入超过1000例患者，探讨了地屈孕酮用于鲜胚移植中黄体期支持的疗效和安全性，以MVP作为对照药物。结果显示，地屈孕酮组的持续妊娠率及活产率与MVP组无显著差异，体现出非劣效性，而且安全性和耐受性良好。对LOTUS I和LOTUS II研究的个体病例数据（IPD）分析表明，口服地屈孕酮治疗女性的持续妊娠率及活产率更高。IPD和汇总数据的荟萃分析表明，在口服地屈孕酮与MVP的所有两两RCT比较中得出一致的结果。

一项新发表的网状荟萃分析是迄今为止最全面的分析，评估了在新鲜胚胎移植中用作黄体期支持的不同孕激素方案的疗效。分析发现，三种方案（地屈孕酮、肌注黄体酮、Crinone）的临床妊娠率明显高于安慰剂，而且只有地屈孕酮组的活产率明显更高。