Neuron: 心血管压力反射回路在睡眠控制中的作用
2022-11-14 brainnew神内神外 brainnew神内神外
此研究发现位于压力反射通路关键阶段的神经元促进睡眠。化学或光遗传激活孤束核神经元促进非快速眼动睡眠，除了降低血压和心率。
近日，来自美国加州大学分子与细胞生物学系的Yang Dan教授团队在《Neuron》杂志在线发表了题为“Cardiovascular baroreflex circuit moonlights in sleep control”的研究，证明除了降低血压和心率外，小鼠脑干压力感受器反射通路关键阶段的神经元活动还促进睡眠，表明自主心血管控制的基本环路也是睡眠-觉醒脑状态调节所不可或缺的。
研究结果
从清醒到睡眠的转变与动物大脑状态和运动活动的深刻变化有关。除了躯体运动活动和骨骼肌张力下降外，自主运动活动也大幅下降，导致血压降低、心率减慢和其他生理变化。众所周知，睡眠不足会导致高血压和冠心病等心血管疾病。然而，睡眠与心血管健康之间的机制联系仍然知之甚少，尤其是在神经回路水平。因此，在本篇文章中作者对心血管压力反射回路与自由活动小鼠的睡眠调节之间的关系展开了研究。
作者发现苯肾上腺素（PE）注射引起动脉血压的升高和心率的降低(图1A)，表明压力反射的激活。同时在NST中发现了许多tdTomato / egfp标记的神经元(图1B)。再次注射c-Fos后免疫组化染色证实，绝大多数NSTPE-TRAP神经元被PE激活(图1C)。荧光原位杂交结果显示，大多数NSTPE-TRAP神经元表达囊泡谷氨酸转运蛋白2 (图1D)。在NST尾部高表达的其他标记中，CART在NSTPE-TRAP神经元的大部分中表达(图1E)，并且绝大多数的NST Cartpt+是谷氨酸能神经元(图1F)。
图1. NST压力敏感神经元的活动依赖性遗传标记
为了进一步验证NST PE-TRAP神经元的压力敏感性，作者用ChR2标记并在自由活动的小鼠身上记录了它们的放电活动以及血压和心率测量(图2A)。大部分已识别的NSTPE-TRAP神经元与血压呈正相关 (图2C)。同时它们对单个心脏周期内的脉动性血压变化也很敏感(图2D)。随后作者发现PE急性注射后神经元的放电率随着血压的升高而增加(图2E)。
图2. NST PE-TRAP和 NST CART神经元对压力敏感
接下来，作者通过同步记录脑电(EEG)、肌电(EMG)、动脉血压和心电(CG)记录，测试了NSTPE-TRAP神经元的化学激活对自由活动小鼠的心血管活动和脑状态的影响(图3A)。结果显示化学遗传抑制引起血压和心率的显著降低，同时还显著增加了NREM睡眠，减少了觉醒(图3B-图3C)。而NSTCART神经元的化学激活除了降低血压和心率外，还促进了NREM睡眠(图3D)。
图3. NST PE-TRAP或 NST CART神经元的化学遗传学激活促进 NREM 睡眠
NSTPE-TRAP和NSTCART神经元的光遗传激活导致NREM睡眠迅速增加，血压和心率下降(图4B-4F)。激光刺激对血压、心率和NREM睡眠的影响与Fos免疫组织化学检测到的激活的NST神经元的数量显著相关，NREM睡眠的增加与血压和心率的降低显著相关(图4G)，支持了睡眠和心血管效应是由相同神经元调控的观点。然而，激光作用的几秒钟内就观察到血压和心率的下降(图4H)，这表明NSTPE-TRAP神经元激活对心血管活动的影响甚至可以在大脑状态改变之前发生。
图4. NST PE-TRAP或 NST CART神经元的光遗传学激活促进 NREM 睡眠
NST 的一个主要投射目标是 CVLM，它包含GABA 能神经元，通过抑制 RVLM 中的交感兴奋神经元来介导压力反射。作者发现GAD2-Cre小鼠CVLM区GABA能神经元的光遗传激活导致NREM睡眠显著增加，此外还降低血压和心率(图5B、5F)。光遗传学激活和抑制实验也表明，CVLM区的GABA能神经元，也对睡眠-觉醒大脑状态的调节有很大贡献（图5D-G）。
图5. NST活性→CVLM→RVLM通路调节睡眠
除了CVLM外, NST压力敏感神经元也投射到Amb, Amb包含副交感神经胆碱能神经元，介导压力反射的心脏成分。化学遗传激活导致血压和心率降低，还导致NREM睡眠的强烈增加(图6C)。CNO诱导的hM3D(Gq)与对照组小鼠的大脑状态变化有显著差异(图6C)。因为Amb中除了心脏外，还包含支配食道和支气管的胆碱能神经元，所以促进睡眠的效果可能是由更大的副交感神经群介导的，而不是那些专门用于压力反射的副交感神经群。
图6. NST→Amb通路的活性促进睡眠
综上所述，此研究发现位于压力反射通路关键阶段的神经元促进睡眠。化学或光遗传激活孤束核神经元促进非快速眼动睡眠，除了降低血压和心率。位于CVLM的GABA能神经元也能促进非快速眼动睡眠，部分是通过抑制RVLM的交感兴奋和促进觉醒的肾上腺素能神经元。核中的胆碱能神经元不明确——这也是NST在心脏压力反射促进的非快速眼动睡眠中的目标。因此，心血管压力反射回路的关键组成部分也是睡眠-觉醒大脑状态调节的组成部分。
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