卡瑞利珠单抗联合GEMOX一线治疗胆道癌单臂探索性研究亮相ASCO舞台

胆道恶性肿瘤是一类恶性度较高、预后较差的肿瘤，一线化疗的疗效有限，二线治疗缺乏标准方案。江苏省人民医院研究团队的一项卡瑞利珠单抗联合GEMOX一线治疗胆管癌单臂探索性研究亮相2019年ASCO年会，其初步研究结果显示，这一联合方案的疗效和安全性均优，为胆道肿瘤开辟新的治疗策略提供了思路与研究基础。特邀主要研究者束永前教授和陈晓锋教授就该研究设计的初衷、主要研究结果和对未来的启示进行专访。

背景：卡瑞利珠单抗是一种人源化抗程序性细胞死亡受体1（PD-1）抗体。该单臂探索性研究旨在评价卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（GEMOX）一线治疗胆道癌（BTC）患者的疗效与安全性。

方法：入组患者接受卡瑞利珠单抗联合GEMOX化疗，持续8～12个周期；对于化疗不能耐受或完成12个周期的患者，若疾病稳定或缓解，则继续接受卡瑞利珠单抗单药维持治疗，直至疾病进展或不可耐受。研究期间，每8周进行一次疗效评估。

结果：2018年2月—2018年12月15日，该研究共入组32例患者，其中27例治疗时间超过2个月的患者纳入分析，包括16例胆管癌，11例胆囊癌，共26例患者有疗效评估结果。12例（46.15%）患者取得部分缓解，12例（46.15%）患者达到疾病稳定，仅2例患者出现疾病进展；客观缓解率（ORR）达到了46.15%，疾病控制率（DCR）达到了92.3%。胆囊癌患者相比于胆管癌患者ORR有更高的趋势（63.64% vs 33.33%；P=0.23）。19例有足够组织学标本的患者进行二代测序（NGS），胆囊癌相比于胆管癌中位肿瘤突变负荷（TMB）有更高的趋势（8.1mut/Mb vs 5.4mut/Mb，P=0.33）。高TMB（＞8.6 mut/Mb）组患者相比于低TMB组患者，有显着更高的ORR（100% vs 26%，P=0.0294）。常见的≥3级的不良事件主要包括恶心、谷氨酰转肽酶升高、低血钾和疲劳，发生率均为18.52%。

结论：卡瑞利珠单抗联合GEMOX对胆道癌患者有较好的疗效，不良反应可耐受。胆囊癌患者似乎从该治疗方案中获益更多。TMB可能是免疫治疗的一个预测因素。

作为项目具体执行者的陈晓锋教授谈到，研究源于束永前教授临床上一位患者在胆囊腺癌术后出现广泛肝转移、后腹膜、纵隔和锁骨上淋巴结转移，接受了2线化疗后疾病进展，PS评分较差同时合并黄疸，无三线标准治疗可用，此时，《新英格兰医学杂志》发布的一项研究提供了很好的思路，4例壶腹或胆管癌患者接受抗PD-1单抗治疗，疗效较好且持续时间较长。基于我国自主研发的卡瑞利珠单抗正在临床研究阶段，于是为该患者申请了卡瑞利珠单抗治疗，结果非常惊喜，治疗2周后复查肿块迅速退缩，患者接受10个月治疗后因合并严重间质性肺炎停药。目前已停药2年多，未行任何抗肿瘤治疗，定期复查病灶仍维持临床完全缓解。该患者的诊疗经历表明，胆道肿瘤患者可能从免疫治疗中获益，因此，有必要进行进一步探索。

具体的研究设计也历经多番考量：第一，为什么选择胆道肿瘤？胆道恶性肿瘤是一个非常让人绝望的肿瘤，预后甚至较胰腺癌更差。第二，是否采用单药治疗？帕博利珠单抗单药治疗晚期胆道肿瘤的ORR约为4%，相对较低；因此采用另一个PD-1单抗单药进行类似的研究，意义不大。第三，一线还是二线？既往胆道系统肿瘤的临床研究发现，胆管癌患者接受二线治疗的机会非常少。第四，临床研究需充分考虑患者获益，既然一线的标准治疗是化疗，患者就应该有机会接受标准化疗。第五，从免疫治疗在其他肿瘤中的研究经验来看，化疗联合免疫具有协同作用，这一联合方案值得探索。在这一研究设计时，并未对入组人群进行分子标志物筛选，主要原因包括：第一，目前免疫治疗并没有通用的分子标志物；第二，有些相关标志物阴性，如PD-L1阴性、TMB低的患者，也可能从免疫治疗中获益，不应排除在外。

本研究的顺利开展是束永前教授带领的内科团队与江苏省人民医院肝胆中心李相成教授团队通力合作的成果。李相成教授在胆道肿瘤手术方面有很高的造诣，吸引了全国范围胆道癌患者来我院诊治。另外，也要感谢恒瑞医药和世和基因团队的大力支持。

束永前教授分享了研究过程中获得的体会与经验，以期为后续临床研究的开展提供重要思路。第一，研究中发现，部分患者在治疗前期取得较好疗效，但在治疗过程中可能突然出现肿瘤进展，即出现免疫耐药。对于这些耐药的患者，可尝试收集耐药后的肿瘤标本，从基因层面探索介导免疫耐药的机制。第二，亚组分析发现胆囊癌的疗效优于胆管癌，其可能的机制有待进一步探索，如对有足够组织标本的患者进行二代测序发现，胆囊癌患者的TMB高于胆管癌，这可能是导致其疗效更优的机制。第三，采用免疫联合化疗策略时，化疗方案不宜太强烈，可能影响抗PD-1单抗的疗效。基于这一经验，将会在后续扩展入组的患者中进一步探索联合化疗方案的最佳使用时长。

束永前教授谈到，联合和精准已经成为这个时代研究的主旋律，对于胆道肿瘤这类恶性度很高的疾病，需要进行更多基因层面的分析，同时大胆尝试免疫治疗这类创新疗法。研究之初，研究团队就进行了这方面的考量，同时收集了患者的肿瘤组织和外周血标本，计划进行全基因组检测和免疫组化分析，包括TMB、分子突变谱、PD-L1表达和CD8阳性T细胞等免疫指标检测，通过对比治疗取得缓解和未取得缓解患者之间的分子特征，有助于发现免疫疗效预测标志物。在后续扩大样本量的研究中，富集精准人群尤为重要。此外，对于胆道肿瘤这类相对罕见的肿瘤，开展合作研究是趋势。束永前教授团队正与全国九个中心开展合作，收集胆道肿瘤患者标本进行二代测序，目前已纳入100多例患者，期望得到更多同道的参与和支持，获得更大的样本量，探寻胆道肿瘤人群的分子突变谱。

束永前教授表示，目前免疫检查点抑制剂单药用于晚期肿瘤的有效率约为20%，如何进一步提高治疗有效率，是目前的研究热点。一方面，可以通过探寻疗效预测标志物，筛选免疫治疗的优势人群，给予单药治疗；目前研究比较热门的标志物包括PD-L1表达、TMB、MSI状态等，一些新兴的标志物还包括白细胞计数、中性粒细胞比例、肠道菌群多态性等。另一方面，采用免疫联合治疗的策略，提高治疗有效率。目前，常用的联合方案有免疫联合化疗、靶向、免疫或放疗。基于非小细胞肺癌和黑色素瘤的免疫联合治疗研究经验，该研究探索了并初步证实了免疫联合化疗用于晚期胆道肿瘤的疗效和安全性，研究结果支持后续更进一步的探索，如扩大样本量验证疗效和安全性；探寻疗效预测标志物以进一步提高疗效。此外，免疫治疗除了可与化疗药物联合外，对于部分不能耐受化疗的患者，可以尝试免疫治疗联合靶向治疗，如联合抗血管生成TKI类药物阿帕替尼等。目前，已经在肝癌等一些瘤种中评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，初步证实了这一联合策略的疗效和安全性，同时还可以明显降低反应性皮肤毛细血管增生症发生率。既往在肺癌中也进行过类似研究，如IMpower 150研究评估了PD-L1单抗联合贝伐珠单抗和化疗，显示出这一联合策略的可行性。毋庸置疑，免疫联合治疗将是未来抗肿瘤治疗的重要治疗研究方向，也有望引领抗肿瘤治疗的重大变革。虽然目前在胆道癌中，免疫联合方案的相关研究数据尚未成熟，但前景值得期待。

束永前教授，江苏省人民医院，南京医科大学转化研究院副院长，江苏省人民医院肿瘤中心主任、肿瘤科主任、老年医学科肿瘤科主任，南京医科大学附属逸夫医院肿瘤科主任，中国抗癌协会胃癌专业委员会常委，中国抗癌协会精准医疗专业委员会常委，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员，中国临床肿瘤学会理事，中国临床肿瘤学会（csco）非小细胞肺癌专家委员会常务委员，中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会常委，中国临床肿瘤中心肾癌专家委员会委员。

陈晓锋副教授，江苏省人民医院，副主任医师，硕士生导师，CSCO翻译小组成员，CSCO青年委员会委员，江苏省抗癌协会复发与转移专业委员会青委会副主委，江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委会工作秘书。