Br J Dermatol：ST18在寻常型天疱疮中的致病作用

      自身免疫性大疱病是一组组织特异性自身免疫性疾病，分为多个亚型，与多种皮肤自身抗原发生反应，对不同的治疗反应不同。寻常型天疱疮（PV）是一种典型的自身免疫性大疱性疾病，与桥粒钙粘附素中的桥粒粘附素呈阳性反应。已有多项研究表明PV的发病机制不同，包括抗桥粒蛋白自身抗体通过空间位阻直接抑制角质形成细胞黏附、激活细胞凋亡、细胞内信号转导异常和促炎细胞因子分泌增加；然而，该病的发病机制尚未完全阐明。

     此外，由于各种发现表明PV具有遗传易感性，因此已经进行了一些使用不同方法的遗传研究，包括全基因组关联研究（GWAS）。到目前为止，与人类白细胞抗原基因座的遗传关联已被反复证实，而其他基因，包括肿瘤坏死因子（TNF）-a，白细胞介素（IL）-6，IL-10和TAP2基因，也被发现可能是PV中易感基因的候选者。

     利用犹太裔PV患者的GWAS，Sariget al研究表明，ST18基因的一个多态性变异与PV密切相关，ST18基因编码一种同时参与细胞凋亡和炎症的转录因子。这种关联在埃及和伊朗人群中得到了再次证实，但在德国和中国汉族人群中没有得到证实。随后Vodoet等人报道，ST18基因启动子区域中的一个特定的PV危险变异体以p53/p63依赖的方式上调ST18的活性，而ST18的过度表达促进PV抗体介导的角质形成细胞解离和包括TNF-α在内的炎性细胞因子的分泌。然而，ST18在PV角质形成细胞解离中的具体致病作用尚未完全确定。

     在AsSafet等人的文章中进行了一项使用各种实验的复杂研究，以进一步揭示ST18如何导致PV皮肤损害的潜在病理机制。首先，染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因分析表明，ST18直接与TNF启动子结合并激活TNF启动子。然后，利用培养的角质形成细胞异位过表达ST18进行的基于分散酶的解离实验表明，PV血清以TNF-α依赖的方式诱导细胞解离。

    最后，活检PV皮肤的免疫荧光显示ST18和TNF-α的表达增加，并且对100名PV患者的研究显示PV组中具有ST18基因中的风险变体的更严重的表型。这项研究的结果清楚地表明，ST18基因的风险变异增加了皮肤中ST18和TNFα的表达，进而加剧了PV的棘层松解变化，表明抗TNF生物制剂是PV治疗的潜在候选者。

    这是一项重要的研究，揭示了由ST18引起的新型PV病理机制，可为该疾病中开发出新的治疗策略提供新的思路。到目前为止，一些临床试验已经显示在PV中用抗TNF生物制剂治疗的不同效果。因此，本研究的结果可以导致基于用于治疗PV的DNA信息的第一种精确药物，即用于治疗具有ST18致病变体的PV的选定患者的抗TNF疗法。

文献来源：Hashimoto T,Pathogenic role of ST18 in pemphigus vulgaris.Br J Dermatol 2021 06;184(6)