长期摄入乳制品，心血管越健康？竟是肠道菌群在起作用！多组学分析三者之间关系

乳制品是我们日常饮食中的重要组成部分，也是不可或缺的营养来源之一。此前有研究显示，摄入更多乳制品的人相比于摄入少的更不易患心脏病，但具体原因仍不明确。越来越多的证据表明，肠道微生物群组成与心脏代谢疾病有关。然而，只有几项小规模的横断面研究或短期干预试验表明乳制品消费对肠道微生物群的影响。此外，在乳制品摄入量相对较低的人群中，增加乳制品摄入量对肠道微生物群的健康益处知之甚少。

西湖大学生命科学学院研究团队在柳叶刀子刊《EBioMedicine》上发表了题为Multi-omics analyses reveal relationships among dairy consumption, gut microbiota and cardiometabolic health的最新成果，该研究利用多组学揭示了长期摄入乳制品对于人体肠道菌群组成和结构的有益影响，同时为乳制品摄入-肠道菌群的相互作用与心血管代谢健康的关联提供了新的见解。

一、研究背景

本研究的主要目的是研究乳制品摄入量相对较低的中国人群中，习惯性乳制品摄入（总量、牛奶和酸奶）对肠道微生物群结构和组成的影响。作为次要目标，作者研究了乳制品反应性肠道细菌和衍生微生物特征与心脏代谢危险因素的关系。此外，作者调查了这些关联是否可以通过特定的血清代谢物来解释。

二、研究方法及结果

本研究基于广州营养与健康研究 (GNHS)，这是一项在中国广州开展的基于社区的前瞻性队列研究。2008-2013年间，共有4048名45-70岁、在广州市居住至少5年的参与者参加了GNHS。在这些参与者中，2008 年至 2010 年间招募了 3169 名（第 1 部分），2012 年至 2013 年间招募了 879 名（第 2 部分）。所有参与者大约每 3 年进行一次随访。

通过约6年的长期随访，团队收集到了约2000人的粪便样本，并进行肠道菌群的DNA测序分析。同时，本项研究也收集了人群用药、饮食问卷等信息，来分析各种类型的奶制品（全脂牛奶、脱脂牛奶、全脂奶粉和脱脂奶粉）和酸奶摄入，肠道菌群及心血管代谢健康的关系。

结果发现，1780名参与者的年龄和BMI的基线平均值分别为58岁和23.2 kg/m2。乳制品总摄入量较高的个体中，女性、不吸烟、收入较高、受教育程度较高的比例更大。

在调整了社会人口和生活方式因素后，总的乳制品摄入量与肠道微生物香农和辛普森指数（Shannon and Simpson index）呈正相关。在进一步调整饮食摄入量后，作者发现这种关联性减弱了；然而，与最低摄入乳制品类别（<1份/月）相比，乳制品摄入最高类别（0.5份/天）和第二高（1份/周-0.5份/天）类别的参与者展现出更高的香农和辛普森指数相关（P <0.05，表2）。此外，酸奶的摄入量与香农和观察到的物种水平在模型2或模型3中进行多变量调整后呈正相关（P趋势<0.05）。牛奶摄入量与α-多样性指数之间无显着相关性。

在OTU水平，作者使用PCoA和PERMANOVA分析在所有三个检查的乳制品变量的最高摄入量类别和最低摄入量类别之间观察到肠道微生物群落结构的总体差异显着。

最高总乳制品摄入量组和最高牛奶摄入量组分别富含多个属的肠道微生物。在这些属中，双歧杆菌，链球菌，梭状芽孢杆菌和其他产乳杆菌都富集。相反，来自肠杆菌科的属被鉴定为较低的总乳制品摄入量和较低的乳汁摄入量的生物标志物。此外，在酸奶摄入量最高的人群中，富集了七个属：Ruminococcaceae_other，Lachnobacterium，Megasphaera，Veillonellaceae_other，Roseburia，Barnesiellaceae_other和Rikenellaceae_other；而Cetobacterium和Fusobacterium属是较低酸奶摄入量的标志。

乳制品摄入量在整个研究期间相对稳定，基线和随访之间的乳制品，牛奶和酸奶的总摄入量的ICC分别为0.54、0.48和0.56。在基于16S数据进行多变量调整后，作者观察到乳制品变量与其相应的微生物标志物的之间存在显著相关（P <0.01）。

接下来作者通过多变量线性回归分析发现，乳制品微生物评分和α-多样性指数每增加1SD，血清甘油三酯水平降低0.08-0.14SD。作者还观察到总的乳制品微生物评分，牛奶微生物评分和香农指数与HDL胆固醇呈正相关（图3）。此外，乳制品摄入量与相应的乳制品微生物评分之间的关系不因年龄而有显著差异。

相关分析表明，甘油三酸酯与Ruminococcaceae_other，Haemophilus，Barnesiellaceae_other和Rikenellaceae_other属呈现负相关，而与Cetobacterium和Fusobacterium属呈现正相关。此外，高密度脂蛋白胆固醇与肠杆菌科成反比，后者在乳制品和牛奶摄入总量较低的类别中富集。

作者还观察到总乳制品摄入量对血清甘油三酯与肠道微生物的显著相互作用。香农指数和所观察物种的每1个SD差异仅与乳制品总摄入量较高的个体(1次/周)的甘油三酯水平较低相关，但与乳制品总摄入量较低的参与者不相关。同样，在牛奶消耗量较低（<1份/周）的参与者中，香农指数或观察到的物种与甘油三酸酯没有显着相关性，而牛奶摄入量较高的人群中，香农指数和观察到的物种呈负相关。

使用部分斯皮尔曼相关分析，作者分别确定了6个与牛奶-微生物评分相关的血清代谢产物和23个与酸奶-微生物评分相关的血清代谢产物。在与牛奶微生物评分相关的代谢产物中，我们还观察到十一碳烯酸与牛奶消耗之间呈正相关，而2-羟基-3-甲基丁酸与牛奶消耗之间呈负相关。同样，作者发现2-羟基丁酸和L-丙氨酸与酸奶摄入量呈负相关。进一步的相关性分析揭示了血清代谢产物与HDL胆固醇和甘油三酸酯之间的相关性。具体而言，HDL胆固醇与十一碳烯酸呈正相关，而与L-丙氨酸呈负相关。甘油三酸酯与2-羟基丁酸，L-丙氨酸和2-羟基丁酸呈正相关，而与十一碳烯酸呈负相关。

三、总结

在这项前瞻性队列研究中，作者发现总乳制品摄入量和酸奶摄入量均与肠道微生物多样性和特定属的丰富度呈正相关。这些乳制品调节的肠道微生物特征与心脏代谢特征（例如血液甘油三酸酯和HDL胆固醇）具有正相关。代谢组学分析表明，与乳制品有关的肠道菌群与宿主循环代谢组学特征相关，表明乳制品摄入与心脏代谢风险因素之间存在有益的联系。

本研究具有多个特点。

1.就我们所知，这是第一项前瞻性队列研究，旨在研究中国人群中乳制品与肠道微生物多样性之间的关系。

2.与大多数可用的横截面研究相比，作者的样本量更大。

3.尽管队列中的乳制品摄入量（牛奶：平均93.2 g/d；酸奶：平均29.4 g/d）远低于建议的300 g/d，但它可以反映出中国全国的乳制品摄入量（平均34.5 g/d）。很少有研究调查乳制品与肠道菌群和心脏代谢健康之间的关联，而乳制品的总体摄入量较低。尽管摄入量较低，但先前研究中更多的乳制品消耗与心脏代谢健康相关。

该研究也有一些局限性。

1.这项研究基于乳制品摄入量相对较低的中老年人，并且可能无法推广到其他年龄段或种族。

2.本文章分析仅使用基线时单个时间点的乳制品摄入信息，饮食结构可能会随时间而变化。尽管如此，作者发现在随访期间，研究参与者的乳制品摄入量并未发生实质性变化（每个乳制品变量具有合理的ICC）。

3.结果来自一项观察研究，作者不能排除一些无法衡量的混杂因素的潜在影响，需要更多的研究来证明因果关系。最后，所有参与者都来自中国的同一城市。因此，需要更多的多中心和纵向研究来证实文章的结果。

总之，目前中国大型队列的结果支持乳制品和酸奶的总摄入量与更高的肠道微生物多样性和肠道微生物群落结构相关。这些与乳制品相关的肠道微生物特征与心脏代谢风险因素密切相关。目前的研究结果表明，不应阻止甚至应该鼓励乳制品的消费，以改善低乳制品摄入人群的肠道健康和维持心脏代谢健康。然而，需要更多的研究来复制此项研究结果，并进一步研究肠道微生物群在饮食和心脏代谢健康之间的联系中的作用。