PLoS One：癌症与免疫细胞融合证据被发现 百年假说得验证

巨噬细胞通常是身体的保护者，负责吞噬病原体及清除死亡细胞及碎片。但根据12月15日在纽奥尔良市召开的美国细胞生物学会年会上呈送的一份报告，在某些情况下，癌细胞会与这些免疫细胞融合从而有可能变得更具危害。研究人员证实当将巨噬细胞与小鼠结肠癌细胞共同培养时它们会自发性地融合，相比于普通的癌细胞杂交细胞生长发生改变，这促使研究人员猜测杂交有可能推动了癌症进程。

米兰大学Humanitas研究所免疫学家Alberto Mantovani（未参与该研究）说：“所采用的研究方法是严密的。但细胞是在培养物中，而不是在小鼠体内发生融合。我们还需要了解在原发性肿瘤中是否是这种情况。”

南卡罗来纳医科大学癌症免疫学家Zihai Li（未参与该研究）说：“如果情况确是如此，我认为这将是相当有趣的。不过目前还不清楚细胞融合在人类癌症中的重要性。”

耶鲁大学医学院从事细胞融合研究的癌症生物学家John Pawelek说，德国生物学家Otto Aichel曾于1911年率先提出：癌细胞和巨噬细胞一类的白细胞能够相互融合。Aichel猜测杂交细胞同时具有癌细胞的增殖能力和白细胞的迁移特性。这些使得白细胞能够散布至全身的特性，有可能帮助了癌症转移。

“自Aichel时代起，一直有研究给出诱人的暗示，表明免疫细胞与癌细胞发生了融合。然而，人们仍然对此持怀疑态度，”报告的主要作者、俄勒冈健康与科学大学博士后癌症细胞生物学家Alain Silk说。

Silk和同事们将小鼠结肠癌细胞与巨噬细胞进行共培养，给细胞加上了荧光标记物来追踪两种细胞类型是否发生了融合。Silk惊讶地看到，一小部分细胞确实进行了融合。“当我最初决定这样做时，我想‘我将会证实这一观点是错误的，’”他说。然而由雌性癌细胞和雄性巨噬细胞构成的杂交细胞染色体数量增多，具有X染色体与Y染色体组合，表明已发生了融合。

Silk很快注意到了亲代癌细胞与杂交细胞之间存在差异：以高密度生长的原始癌细胞往往会丧失对培养皿塑料的粘附，团聚在一起，而杂交细胞会在高密度的情况下继续粘附培养皿底部。最终，研究人员在70种不同的微环境中培养了这些细胞，证实在某些情况下杂交导致了粘附性改变。杂交细胞表达来自亲本的某些基因，也表达亲代细胞都不表达的某些基因。

接下来，Silk采用细胞因子处理了杂交细胞和它们的亲代细胞，这些细胞信号分子调控着免疫系统的活性。在存在某些细胞因子的情况下，杂交细胞显示出生长优势。最终，Silk和同事们将杂交细胞注入到小鼠体内。它们形成的肿瘤比非融合癌细胞生成的肿瘤生长速度更快。

Silk认为他的研究并非特异地发现，而是从原理上论证了癌症的进展机制。“它确定地支持了这一观点：融合可导致癌细胞表型改变，促进它们生长。”为了推动疾病进展，肿瘤内的细胞必须发生进化，而它们往往是通过遗传突变达到这一目的。细胞融合有可能是癌细胞利用来改变和获得优势的另一个工具。

目前还不太清楚融合细胞的哪些表型将与人类癌症相关。今年早些时候，Pawelek和同事们发表的一项研究表明，骨髓源性细胞和癌细胞在一名人类黑色素瘤患者体内发生了融合。患者接受了一次骨髓移植来治疗癌症，肿瘤细胞获得了患者和骨髓供者两人的遗传背景，表明有融合迹象。

“巨噬细胞和癌细胞融合有可能在人类癌症中发挥作用，这一观点是令人信服的。一方面，巨噬细胞具有内在的融合能力，另一方面肿瘤中富含巨噬细胞，”Silk说。癌细胞也具有彼此融合的倾向。已有研究证实，肿瘤相关巨噬细胞可通过一些刺激癌症进程的分泌信号来促进癌症，这独立于所有的细胞融合事件。

Silk说，他和同事们现正在小鼠血流中研究杂交细胞的行为，看看它们是否显示在循环系统中的存活能力，离开血管的能力或是在异质组织中建立自身的能力增强——所有这些特性都是转移灶在人体新的部位立足所必要的条件。

“作为肿瘤细胞发生进化的另一个潜在途径，我们认为应该将更多地关注细胞融合，”Silk说。

原始出处：

Lazova R, Laberge GS, Duvall E, Spoelstra N, Klump V, Sznol M, Cooper D, Spritz RA, Chang JT, Pawelek JM.A Melanoma Brain Metastasis with a Donor-Patient Hybrid Genome following Bone Marrow Transplantation: First Evidence for Fusion in Human Cancer.PLoS One. 2013 Jun 26;8(6):e66731.