NEJM：B群脑膜炎球菌疫苗在婴幼儿中接种的效果

2020年1月23日，国际知名学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了英国公共卫生局Shamez N. Ladhani研究团队分析了英国婴儿接种B群脑膜炎球菌疫苗（4CMenB）的效果。研究结果发现，婴儿两剂接种计划对B群脑膜炎球菌病的校正疫苗有效性为52.7%，两剂接种计划加上1年后再接种一剂的校正疫苗有效性为59.1%。在3年期间，疫苗接种合格的队列中共发生169例B群脑膜炎球菌病，估计预防减少了277例。总之，4CMenB计划预防儿童B群脑膜炎球菌病有持续的阳性反应，接受3剂疫苗后可至少预防2年。

此次在《新英格兰医学杂志》发表的在儿童的真实世界研究结果的数据。

脑膜炎艾瑟菌是婴儿和儿童严重疾病的主要原因。 在引入血清群 C 疫苗后，血清群 B 脑膜炎球菌已成为欧洲侵袭性脑膜炎球菌病的主要原因。

基于四组分蛋白的 B 型脑膜炎球菌疫苗（4CMenB；Bexsero，GSK）于 2013 年在欧盟获得许可。该疫苗由三种重组抗原（因子 H 结合蛋白、奈瑟菌肝素结合抗原和奈瑟菌粘附素 A）组成 )，以及含有来自菌株 NZ98/254.4 的孔蛋白 A 亚型 P1.4 的外膜囊泡 4CMenB 的授权是基于免疫原性研究的结果。5 一项观察性研究表明，接种疫苗的人的百分比较低 血清群 B 脑膜炎球菌疾病的婴儿比一般人群的患病率低，并且血清群 B 疾病在符合疫苗条件的婴儿中的发病率低于不符合疫苗条件的婴儿。 进一步的免疫原性研究证实了这些初步结果。

尽管一些国家已将 4CMenB 引入公共资助的婴儿免疫计划，但该病的低发病率限制了对有效性进行商业化后研究的开展。 少数已发表的评估得出的有效性估计值从 59.1%（在英国采用两剂初免方案加上 1 年加强剂）到 93.6%（在意大利托斯卡纳采用四剂方案）。因为 4CMenB 疫苗抗原并非血清群 B 脑膜炎球菌所特有，该疫苗也可能对其他血清群引起的疾病具有保护作用。 

在西班牙，公共资助的免疫计划包括自 2000 年以来针对所有儿童的 C 群脑膜炎球菌结合疫苗和针对侵袭性脑膜炎球菌病高危人群（即脑膜炎球菌病史、补体缺乏症、依库丽单抗治疗、解剖性或功能性无脾症）的 4CMenB 和造血干细胞移植）自 2015.15 年起此外，4CMenB 可供私人购买，西班牙儿科协会建议对所有 2 个月或以上的儿童进行疫苗接种，这导致疫苗接种逐渐增加报道。 4CMenB 的暂时短缺可能会延迟一些儿童的疫苗接种时间表。 在这项研究中，我们旨在评估 4CMenB 在预防 60 个月以下儿童侵袭性脑膜炎球菌病方面的有效性。

在西班 60 个月以上出生并居住在西班牙，并在 2015 年 10 月 5 日至 2019 年 10 月 6 日期间接受了侵袭性脑膜炎球菌病的实验室确认诊断。侵袭性脑膜炎球菌病被定义为阳性培养或聚合酶链- 在通常无菌的身体部位进行脑膜炎奈瑟球菌的反应 (PCR) 测试。 对确诊病例的诊断标本进行凝集或PCR检测，确定血清群。 通过使用电子数据库，将每位病例患者与来自同一出生和居住省份的四名对照者匹配，这些对照者出生于与病例患者同一天或紧接在病例患者出生日期之前或之后的几天 - 两个 对照组的地区医疗保健服务机构的识别号码紧接在病例患者的号码之后，两个病例的号码紧随其后。 每个地区都提供了来自所有匹配集的数据，其中包括每个病例患者和四个符合条件的对照。

通过使用病例患者和对照者的电子健康记录，确定了脑膜炎球菌病的高风险状况。 有关第一个病例日期（症状出现日期、第一次阳性检测或入院日期，以先到者为准）、临床表现（脑膜炎、败血症、两者或其他）、入住重症监护病房和临床结果的信息 包括恢复、后遗症（神经损伤、截肢或听力损失）或死亡在内的数据是从流行病学监测系统获得的。

患者入选流程图如下：

结果表明，有 334 名患者报告了侵袭性脑膜炎球菌病； 23 例患者因为75 日龄前发病而被排除，5 例患者因疾病在 1825 日龄后发病而被排除。 因此，研究中纳入了 306 例患者（图 1），其中 243 例（79.4%）患有血清群 B 疾病，5 例（1.6%）患有血清群 C 疾病，20 例（6.6%）患有血清群 W 疾病，7 例（2.3 %) 患有 Y 血清群疾病，3 例 (1.0%) 患有由不可分类的脑膜炎球菌菌株引起的疾病（即血清群 A、B、C、W 和 Y 检测呈阴性的病例患者），28 例 (9.2%) 患者无法测试血清群。 临床表现包括 102 例患者 (33.3%) 的脑膜炎、118 例 (38.6%) 的败血症、76 例 (24.8%) 的脑膜炎和败血症以及 10 例 (3.3%) 的其他情况。 共有 204 例患者 (67.7%) 被送入重症监护病房，16 例 (5.2%) 死亡，27 例 (8.8%) 存活并留下后遗症）。

表格1、根据脑膜炎球菌血清群分析侵袭性脑膜炎球菌疾病的病例和对照的特征。

在 306 名病例患者中，35 名 (11.4%) 至少接种了一剂 4CMenB——16 名 (5.2%) 接种了全部疫苗，18 名 (5.9%) 部分接种了疫苗，1 名 (0.3%) 接种了第一剂 过去 14 天； 1224 名匹配的对照中有 298 名 (24.3%) 接种过至少一剂疫苗，相应的疫苗接种状态分别为 14.2%、8.7% 和 1.5%（表 1）。

在 243 名血清群 B 疾病患者中，138 名 (56.8%) 的分离株使用 gMATS 进行了完全基因分型。 在这 138 名病例患者中，44 名 (31.9%) 的毒株预计会被 4CMenB 覆盖，62 名 (44.9%) 的毒株预计不会被覆盖，32 名 (23.2%) 的毒株可以被疫苗覆盖 不可预测。 接受过至少一剂 4CMenB 的对照组比例从 2015-2016 年度的 4.5% 增加到 2018-2019 年度的 44.1%（图 S1）。

4CMenB 在预防由任何血清群引起的侵袭性脑膜炎球菌病病例中的有效性

我们将 306 名病例患者的 4CMenB 疫苗接种状态与 1224 名匹配对照的疫苗接种状态进行了比较。 完全接种 4CMenB 疫苗对任何血清群引起的侵袭性脑膜炎球菌疾病的有效性为 76%（95% 置信区间 [CI]，57 至 87），部分疫苗接种的有效性为 54%（95% CI，18 至 74）。 在排除 134 日龄以下儿童、未接种血清群 C 脑膜炎球菌疫苗的儿童以及具有高风险条件的儿童的敏感性分析中，有效性估计值与总体分析中的估计值相似 — 78%（95% CI , 59 至 88) 用于完全疫苗接种，54% (95% CI, 17 至 74) 用于部分疫苗接种。 完全接种疫苗对严重脑膜炎球菌病的有效性为 71%（95% CI，43 至 86）。

4CMENB 用于预防血清群 B 疾病

我们评估了 4CMenB 在 243 例患者中与 972 名单独匹配的对照相比对脑膜炎球菌 B 群疾病的有效性。 接种至少一剂 4CMenB 的有效性为 64%（95% CI，41% 至 78%），完整接种疫苗的有效性为 71%（95% CI，45 至 85），50%（95% CI，3 至 75) 进行部分疫苗接种（表 4）。 根据gMATS结果预期被4CMenB覆盖的血清群B菌株在44例患者中被检测到，这些患者均未接种疫苗； 在这些病例患者的 176 名匹配对照中，有 26 名 (14.8%) 接种了疫苗。 根据 gMATS 结果（64%；95% CI，10 至 85），使用至少一剂 4CMenB 进行疫苗接种也可预防血清群 B 菌株，这些菌株预计不会被疫苗覆盖（表 S4）。

本研究的优势在于个体匹配的病例对照设计，具有匹配变量的可比性、相对较多的病例数、免疫登记的使用以及全国代表性。 由于在研究期间接种 4CMenB 疫苗未获得公共资助，因此疫苗接种覆盖率达到中等水平，疫苗短缺增加了疫苗接种模式的多样性。

4CMenB 的完整疫苗接种被证明可有效预防 5 岁以下西班牙儿童因血清群 B 和非血清群 B 脑膜炎球菌引起的侵袭性疾病。 该证据可能有助于决定是否将这种疫苗纳入儿童侵袭性脑膜炎球菌病存在问题且预防优先的国家的免疫计划。

原始出处：

Effectiveness of a Meningococcal Group B Vaccine (4CMenB) in Children. N Engl J Med 2023; 388:427-438 DOI: 10.1056/NEJMoa2206433