啪啪啪却怀不上娃，你该查查激素了
2018-08-13 张春燕 潘柏申 检验医学网
不孕症是一类临床常见疾病，全世界约有15%的夫妇患有不孕症。现今，接受不孕症治疗的妇女获得受孕和生育的成功率已大为提高。不孕症诊治需要广泛的临床评估，包括实验室和影像学检查。在不孕症的治疗和监测过程中，女性激素水平的实验室检测起着重要作用。我们综述了女性不孕症诊治及辅助生殖中常用激素检测的临床应用价值。
作者：复旦大学附属中山医院检验科 张春燕 潘柏申
不孕症是一类临床常见疾病，全世界约有15%的夫妇患有不孕症。现今，接受不孕症治疗的妇女获得受孕和生育的成功率已大为提高。不孕症诊治需要广泛的临床评估，包括实验室和影像学检查。在不孕症的治疗和监测过程中，女性激素水平的实验室检测起着重要作用。我们综述了女性不孕症诊治及辅助生殖中常用激素检测的临床应用价值。
一、卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，FSH）
女性在出生时拥有相当多数量的卵母细胞，但出生后即开始因凋亡而逐渐减少，到成年后大约只剩10万多个卵母细胞。育龄期女性在任一月经周期都有一系列的卵母细胞开始发育，但通常只有一个细胞能完全成熟并被排出卵巢。虽然存在一定的个体差异，但通常女性卵母细胞的数量和质量在37岁左右开始迅速下降，直至更年期完全耗尽。
判断女性的相对卵巢储备情况是早期生育能力评估的关键。虽然不同实验室的检测方案各不相同，但大多数体外受精（invitrofertilization，IVF）中心都联合使用实验室检查和超声影像学检查来判断患者的卵巢储备情况，以便指导生育治疗。
在月经周期早期，血清FSH水平升高是育龄期女性生育能力下降的重要预测指标。因此，临床医生将FSH检测作为评估患者卵巢储备功能的一个重要项目。临床医生需要在患者月经期的第2~3天（卵泡期早期）检测FSH最低值以判断卵巢储备功能。但是FSH水平与生育年龄是密切相关的，并且在女性正常的月经周期中持续波动。鉴于这种显著的变异，许多研究表明，与单用FSH水平相比，结合产妇年龄更能准确预测IVF的成功率。FSH>10IU/L预测卵巢刺激反应不佳的特异性较高，而灵敏度较低，除非FSH水平极度升高。高水平FSH可预测妊娠预后不良。SCOTT等研究表明FSH水平>18IU/L的女性不能分娩存活婴儿。因此，许多医疗中心不对高水平FSH的妇女提供IVF服务。
二、雌二醇（estradiol，E2）
E2是一种由发育中的卵泡的颗粒细胞分泌进入IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%202" target="_blank">血液循环的类固醇激素。临床医生也常将E2水平作为女性卵巢储备功能评估的一部分。育龄妇女月经周期内的E2水平一般在10~300pg/mL范围内波动。在卵巢储备功能测试中，临床医生通常会在月经期的第2~3天（卵泡期早期）检测E2最低值。
在月经周期的相同时间点同时检测几个激素水平有助于临床医生综合判断检测结果。FSH、E2基础水平升高提示患者在月经周期早期有卵母细胞发育异常，表明患者卵巢储备功能不良、生殖功能减退。此外，由于E2会负反馈调节脑垂体分泌FSH，高E2水平（>100pg/mL）会抑制FSH分泌，进而导致继发性FSH水平降低。
虽然E2是一个简便、廉价、有效的筛选指标，但仅凭基础E2水平无法准确预测IVF预后。KOSMAS等[4]对3352例接受IVF治疗的患者进行了系统综述，研究结果是存在争议的。部分研究表明低IVF成功率与E2水平偏低或偏高有关；而其他研究又表明IVF的成功率与基础E2水平没有关系。BUYALOS等[3]研究发现女性基础E2水平>75pg/mL与IVF预后不佳和受孕率降低有关。最近又有研究发现在使用人绒毛膜促性腺激素后E2水平的变化与婴儿的活产率无关，但与使用人绒毛膜促性腺激素当天成熟卵泡的百分比成负相关[5]。鉴于上述不一致的研究结果，临床医生一般联合使用基础E2水平和FSH水平确定用于启动一个IVF周期的适当药物剂量或当IVF成功的可能性很低的时候决定放弃治疗。
除了用于了解基础卵巢功能，在控制性超排卵（controlled-ovarian-hyperstimulation，COH）中，临床医生常通过E2水平监测来评估卵泡发育情况。随着卵泡的发育，E2水平逐渐升高。在女性自发性生理周期内，E2水平峰值通常出现在排卵前，约为250~300pg/mL；而在COH期内，当超数排卵释放多个成熟的卵子，女性患者的E2水平可显著升高，见图1。
图1卵巢刺激后E2水平与卵泡直径变化
在COH和IVF周期内，临床医生使用E2水平评估卵巢过度刺激综合征（ovarianhypers-timulationsyndrome，OHSS）的发病风险。OHSS表现为卵巢囊性增大、胸腹腔积液、局部或全身水肿。在一项对IVF患者的回顾性分析中，研究者根据E2水平定义了OHSS高危人群[6]，637例IVF患者中E2峰值<3500pg/mL的患者均未发生OHSS，E2峰值在3500~5999pg/mL之间的患者OHSS的发生率为1.5%，E2峰值>6000pg/mL的患者OHSS的发生率为38%。虽然很多因素有助于监测生殖周期以及预防OHSS，但研究表明监测E2水平能降低OHSS的发生率。虽然不同文献中报道的高风险OHSS的E2上限值不一致，但大多数研究者均认可当E2峰值<3000pg/mL时，患者OHSS的发病风险较低。
三、抗苗勒氏管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）
AMH是一种二聚体糖蛋白，属于转化生长因子-β超家族。与E2一样，AMH是由卵巢中的小窦状卵泡和窦状卵泡的颗粒细胞分泌。由于血清AMH水平可反映整体卵泡水平，多个研究小组认为AMH可作为评估卵巢储备情况的标志物，且比FSH更为可靠。总体而言，高AMH水平表明卵巢储备功能良好，低AMH水平则表明卵巢储备功能不佳。此外，AMH在双侧卵巢切除术3~5d后检测不到。有研究表明AMH水平偏低和更年期有相关性。
除了用于评估卵巢储备功能以外，研究人员还发现AMH可在诱导排卵过程中作为对促性腺激素反应的预测因子。在正常的卵巢刺激过程中，AMH水平逐渐下降。外源性注射FSH可使女性卵泡大小和E2水平升高（两者均为AMH分泌的调节因子）。LAMARCA等[9]的研究结果显示在IVF期间，基础AMH水平和卵母细胞获取数之间高度相关（获取≥11个卵母细胞患者的基础AMH水平是获得≤6个患者的2.5倍）。与患者年龄、月经期第3天FSH水平和E2水平及抑制素B（inhibinB，InhB）水平相比，AMH和窦状卵泡计数（antralfolliclecount，AFC）是更佳的卵巢刺激反应预测因子。BROER等[10]对9项研究的荟萃分析表明在预测卵巢刺激反应上，AMH水平和AFC均是良好的预测因子，两者之间无差异。但最新的研究显示与AMH相比，AFC具有最好的预测价值[11]。
约2%~30%的IVF患者出现卵巢刺激反应不良。虽然不是所有的IVF中心都使用相同的判断标准，但大多都根据低卵泡数（<3~5个）或获取的卵母细胞数不足（<3~5个）定义卵巢刺激反应不良，并取消周期。LAMARCA等[9]首次评估了AMH在预测COH反应不良中的作用，研究发现AMH的灵敏度为80%，特异性为93%。但不同文献报道的AMH预测COH反应不良的准确性并不一致。这些研究表明反应不良不能拒绝患者进行IVF。另一方面，AMH可能对OHSS也有预测作用。这一假设是基于过度的促性腺激素反应可能是继发于高AMH水平。两项前瞻性研究表明基础AMH水平>3.5ng/mL与OHSS相关。需要进一步研究以明确是否应根据AMH水平进行不同层次的刺激治疗，以避免OHSS的发生。
此外，AMH水平还可用于评估受孕的成功率。高AMH水平者IVF受孕的成功率更高。
四、InhB
InhB是二聚体蛋白抑制素的一个β亚基。与AMH一样，InhB也是由小窦状卵泡和早期的窦状卵泡产生的。InhB在女性的育龄期内随月经周期变化而持续波动。此外，InhB在生殖衰老过程中的变化与FSH和AMH相似。随着女性年龄的增长，FSH水平增加，而InhB和AMH随之减少。InhB水平下降是卵巢储备功能不良的晚期标志。因此，InhB水平不能被用来预测卵巢功能衰竭或更年期。目前，InhB不能被视为一个评估卵巢储备功能的可靠标志物。
为了COH而注射外源性促性腺激素会导致InhB的增加。SEIFER等研究表明促性腺激素反应不良的患者InhB水平一般较低。事实上，血清InhB<45pg/mL与促性腺激素的反应不佳、周期取消高发生率、IVF成功率降低和临床受孕率降低等均相关[15]。
五、孕酮
孕酮是一个检测卵巢功能的便捷指标。孕酮水平在卵泡期保持持续低水平（<1ng/mL），在黄体生成素（luteinizinghormone，LH）分泌峰开始升高（1~2ng/mL），并稳步上升，直至排卵后1周达到峰值。排除排卵后立即检测或即将行经前检测，黄体期孕酮水平<3ng/mL提示无排卵。如果要评估患者是否有排卵，临床医生应在预期月经开始前1周左右检测患者的孕酮水平。
临床医生通常使用促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）类似物诱导排卵和抑制垂体，从而阻止过早的LH分泌峰及随后的排卵。但是，VENETIS等[16]的荟萃分析显示5%~30%的患者发生卵泡过早黄体化。尽管患者已经注入GnRH类似物，但当发生卵泡过早黄体化时，患者血清孕酮水平高于参考区间（0.9~1.2ng/mL）。有部分研究者认为女性患者在诱导排卵当天血清孕酮水平升高会影响IVF成功。尽管该观点被争论了很多年，但VENETIS等[16]对12项研究的荟萃分析发现在注射人绒毛膜促性腺激素当天，孕酮水平升高和正常的人群之间IVF周期内的临床受孕率差异无统计学意义（P>0.05）。最近又有研究[17]表明在卵巢刺激反应不良（1~5个卵母细胞）或反应正常（6~18个卵母细胞）者中注射人绒毛膜促性腺激素，当天孕酮>1.5ng/mL时受孕率降低，而在卵巢刺激反应增强者（>18个卵母细胞）中则差异无统计学意义。
六、LH
卵巢刺激过程中抑制过早的LH分泌峰是多年来进行IVF的临床标准。许多研究已着眼于LH浓度与卵母细胞质量和子宫内膜间的关系。两项前瞻性研究表明，卵泡中期的内源性LH水平越高，通过IVF成功妊娠的概率越低。LYU等的研究也表明在FSH处于正常水平时，月经期第3天FSH/LH的比值越高代表卵巢储备功能越低，同时也预示着较低的IVF妊娠成功率。然而，KOLIBIANAKIS等[21]的荟萃分析则提示低LH水平与通过IVF成功妊娠的概率降低没有关联。
七、小结
如今，有超过1%的新生儿是通过辅助生殖技术诞生的。统计显示随着产妇平均年龄继续增加，这个比例还会上升。治疗不孕不育的工作会继续扩展，实验室检查有助于初步诊断以及评估卵巢储备功能。本文所介绍的激素检测要点见表1。
随着检测技术的不断提高，实验室检测无疑将成为一个更为准确和灵敏的预测COH反应及IVF受孕成功率的方法，也会使女性不孕症的治疗更为安全和有效。
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